Experimental and Molecular Medicine, 10/06/2026
Giới thiệu
Thoái hóa khớp (osteoarthritis – OA) ảnh hưởng hơn 600 triệu người và là nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật, với tỷ lệ ngày càng tăng do lão hóa và béo phì. Các phương pháp điều trị hiện nay (NSAIDs, corticosteroid, HA, PRP, BMAC) chủ yếu giảm triệu chứng tạm thời và không làm thay đổi tiến triển bệnh; thậm chí corticosteroid có thể gây độc sụn khi dùng lặp lại. Vì vậy, tồn tại khoảng trống điều trị ở nhóm bệnh trung bình – chưa cần thay khớp nhưng thiếu lựa chọn hiệu quả lâu dài. Điều này thúc đẩy nhu cầu về các liệu pháp có khả năng điều biến bệnh.
Liệu pháp tế bào, đặc biệt là MSCs, nổi bật nhờ cơ chế đa mục tiêu như điều hòa miễn dịch, chuyển cực đại thực bào, bảo vệ sụn và hỗ trợ tái tạo mô. Tuy nhiên, lợi ích lâm sàng vượt trội so với các liệu pháp hiện có vẫn chưa được chứng minh rõ ràng.
Hiện có hàng trăm liệu pháp tế bào đang phát triển, nhưng tỷ lệ chuyển từ pha sớm đến pha muộn còn thấp và chưa có sản phẩm nào được phê duyệt tại Mỹ, EU hoặc Anh cho OA. Bài tổng quan tập trung đánh giá cơ sở sinh học, bằng chứng lâm sàng, khung pháp lý và các thách thức vận hành của các liệu pháp MSCs trong điều trị OA.
Hình 1: Mô hình điều trị thoái hóa khớp hiện nay. (1) thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) dùng đường uống hoặc tại chỗ ở giai đoạn sớm; (2) tiêm nội khớp các tác nhân không phải orthobiologics như corticosteroid (CS) hoặc acid hyaluronic (HA), và các orthobiologics như PRP hoặc BMAC, cũng chủ yếu áp dụng ở giai đoạn sớm; (3) các sản phẩm liệu pháp tế bào tiềm năng, chủ yếu tiêm nội khớp, nhằm lấp khoảng trống điều trị giữa giai đoạn sớm và muộn; (4) thay khớp gối toàn phần là can thiệp cuối cùng khi bệnh vẫn tiến triển dù đã điều trị như trên.
Yêu cầu quản lý đối với các sản phẩm liệu pháp tế bào
Các yêu cầu quản lý tại châu Âu và Hoa Kỳ ngày càng tập trung vào: các xét nghiệm đánh giá khả năng sống của tế bào; Mối tương quan giữa số lượng tế bào sống và hiệu quả lâm sàng; Ngưỡng tối thiểu xác định cho tỷ lệ tế bào sống; Khoảng kiểm soát chặt chẽ cho tổng số tế bào và số tế bào sống; Ảnh hưởng của tế bào không sống (ví dụ: tính sinh miễn dịch); Theo dõi an toàn dài hạn (2-5 năm); Sử dụng tại chỗ kèm theo giám sát toàn thân; Sự tồn tại của tế bào so với tác động thoáng qua (ví dụ: chuyển cực đại thực bào M2 và hoạt hóa mô đệm); An toàn tế bào (ví dụ: nguy cơ sinh u, nhiễm virus hoặc vi sinh vật trong quá trình nuôi cấy).
Các xu hướng mới nổi trong phát triển sản phẩm liệu pháp tế bào
- Các tiến bộ về vận hành (độ ổn định ở nhiệt độ phòng và tuân thủ thực hành sản xuất tốt – GMP).
- Phân tầng hiệu lực của tế bào gốc trung mô theo kiểu hình bệnh nhân (“độ phù hợp/tương thích của MSC”) thông qua các xét nghiệm tế bào.
- Phát triển các công nghệ vector mới nhằm tăng độ an toàn, hiệu quả cao hơn, không tích hợp và kéo dài tác dụng trong các sản phẩm liệu pháp tế bào biến đổi gen.
- Chuyển dịch sang các tiếp cận tái tạo thực sự, sử dụng scaffold công nghệ sinh học tiên tiến kết hợp với liệu pháp tế bào biến đổi gen.
- Hướng tới các liệu pháp không tế bào dựa trên secretome và túi ngoại bào (extracellular vesicles).
Sinh học của các sản phẩm liệu pháp tế bào trong thoái hóa khớp (OA)
Các bằng chứng gần đây cho thấy hoạt tính điều trị của các sản phẩm liệu pháp tế bào trong OA ít phụ thuộc vào khả năng biệt hóa trực tiếp thành tế bào sụn, mà chủ yếu thông qua cơ chế cận tiết và điều hòa miễn dịch. Ví dụ, MSCs tiết ra nhiều loại cytokine, yếu tố tăng trưởng và túi ngoại bào (EVs) có khả năng điều biến vi môi trường khớp.
Đáng chú ý, các tế bào sụn và MSCs lão hóa tại khớp OA góp phần thúc đẩy tiến triển bệnh thông qua kiểu hình tiết liên quan lão hóa (SASP), làm gia tăng viêm và thoái hóa chất nền. Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy MSCs từ nguồn trẻ, khỏe mạnh khi tiêm nội khớp có thể kháng các quá trình này, trong khi MSCs lão hóa có hiệu quả điều trị hạn chế, nhấn mạnh vai trò của nguồn tế bào đối với hiệu lực và khả năng tăng sinh. Theo đó, MSCs dị sinh từ nguồn trẻ khỏe có thể có lợi thế lý thuyết hoặc tiền lâm sàng so với MSCs tự thân bị lão hóa ở bệnh nhân lớn tuổi; tuy nhiên, ưu thế này vẫn chưa được chứng minh qua các thử nghiệm lâm sàng trực tiếp.
Tế bào sụn và các tế bào đóng gói biến đổi gen
Tế bào sụn duy trì ECM của sụn khớp, nhưng trong OA chúng bị biến đổi kiểu hình (phì đại, lão hóa) và tăng tiết enzyme dị hóa (MMPs, ADAMTS), thúc đẩy thoái hóa sụn.
Liệu pháp dựa trên tế bào sụn gặp nhiều hạn chế như khả năng tăng sinh thấp, nguy cơ mất biệt hóa khi nuôi cấy và phụ thuộc mạnh vào vi môi trường, do đó cần scaffold phù hợp. Vì vậy, chúng ít được phát triển trong OA so với MSCs. Tuy nhiên, vai trò của mất biệt hóa chưa rõ ràng vì cơ chế cận tiết có thể quan trọng hơn thay thế tế bào trực tiếp.
Một số hướng “off-the-shelf” tiềm năng gồm tế bào sụn từ polydactyly (tăng sinh tốt, duy trì kiểu hình) và tế bào sụn mũi (tạo ECM mạnh, đã ứng dụng lâm sàng). Ngoài ra, chiến lược kết hợp tế bào sụn với tế bào biến đổi gen (như HEK-293 biểu hiện TGF-β1) đang được nghiên cứu nhằm tăng hiệu quả điều trị.
Hình 2. Các nguồn tế bào hiện nay cho các sản phẩm liệu pháp tế bào trong điều trị thoái hóa khớp (lâm sàng).
Tế bào gốc trung mô (Mesenchymal stem cells – MSC)
MSCs đã được nghiên cứu từ những năm 1960 và vẫn tiếp tục thu hút sự quan tâm trong các thử nghiệm lâm sàng. Dù có khả năng biệt hóa thành tế bào giống tế bào sụn (quan sát trong các nghiên cứu OA giai đoạn sớm), cơ chế tác dụng chính không phải là thay thế tế bào. Mặc dù tỷ lệ sống thấp trong môi trường viêm của OA, MSCs vẫn có thể điều hòa tiến triển bệnh thông qua cơ chế tác dụng đa mô thức.
MSCs có thể thu nhận từ nhiều nguồn: mô trưởng thành (mô mỡ, tủy xương, mô răng) và mô chu sinh (nhau thai, máu cuống rốn, Wharton’s jelly). Hạn chế lớn của MSCs tăng sinh nuôi cấy là xu hướng biệt hóa phì đại. MSCs từ tủy xương, mô mỡ, dây rốn, nhau thai, dịch ối và tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSC) đang được phát triển thành sản phẩm liệu pháp tế bào cho điều trị OA.
Sự xuất hiện của các sản phẩm MSC dị sinh “dùng sẵn” (off-the-shelf) nhằm giảm biến thiên và cho phép sản xuất quy mô lớn, chuẩn hóa cho ứng dụng rộng rãi. Ngược lại, liệu pháp MSC tự thân (sau tăng sinh) dù an toàn hơn về tương thích miễn dịch, lại tốn công, mất thời gian, biến thiên cao giữa các lô và chi phí đắt nhất. Liệu pháp từ iPSC (được nghiên cứu từ năm 2006) là hướng đầy hứa hẹn nhưng vẫn đối mặt với nhiều rào cản chuyển giao lâm sàng, bao gồm thiếu chuẩn hóa, khả năng dự đoán, tính tái lập và các thách thức pháp lý.
Cơ chế tác dụng điều trị
Các hiệu quả điều trị của MSCs được chia thành một số nhóm cơ chế lớn như sau:
Điều hòa miễn dịch và tín hiệu cận tiết
MSCs chủ yếu phát huy tác dụng qua secretome, đặc biệt là các túi ngoại bào (EVs). EVs chứa miRNA, lncRNA và protein điều hòa miễn dịch, giúp bảo vệ khớp bằng cách tăng sinh tế bào sụn, giảm apoptosis, tăng biểu hiện gen ECM, ức chế enzyme dị hóa, kích hoạt autophagy và giảm ferroptosis. Vì vậy, các hướng cell-free (exosome/secretome) đang được xem là chiến lược tiềm năng.
Cơ chế cốt lõi của MSCs là điều hòa miễn dịch: giảm các yếu tố tiền viêm (TNF-α, IL-1β, IL-6, MMPs, ADAMTS), đồng thời thúc đẩy chuyển cực đại thực bào từ M1 sang M2 trong màng hoạt dịch. Điều này tạo môi trường kháng viêm với tăng IL-4, IL-10 và TGF-β. Ngoài ra, MSCs tiết IL-1Ra, giúp chặn tín hiệu viêm qua IL-1.
Tác dụng bảo vệ sụn và điều hòa thần kinh
MSCs góp phần bảo vệ sụn bằng cách giảm apoptosis tế bào sụn, tăng tổng hợp ECM, hạn chế phì đại và giảm kiểu hình lão hóa (SASP). Một cơ chế mới là chuyển ty thể từ MSCs sang tế bào sụn, giúp giảm stress oxy hóa và cải thiện chuyển hóa. Ngoài ra, MSCs ức chế chuyển dạng sang kiểu hình nguyên bào sợi, từ đó hạn chế xơ hóa.
Về giảm đau, bằng chứng trực tiếp còn hạn chế, nhưng MSCs có thể tác động qua nhiều cơ chế: tương tác với các chất trung gian đau (như substance P, CGRP) và gián tiếp giảm đau thông qua giảm viêm màng hoạt dịch (giảm TNF-α, IL-1β, IL-6, tăng yếu tố kháng viêm).
Các nguồn tế bào khác
Nguyên bào sợi (fibroblasts) có thể được phân lập từ nhiều mô khác nhau vì đây là nhóm tế bào chính sản xuất chất nền ngoại bào (ECM). Trong điều trị OA, các fibroblast có tiềm năng biệt hóa đa dòng đã được biến đổi và thu nhận từ mô nướu (gingiva). Các fibroblast từ nướu được đề xuất có đặc tính điều hòa miễn dịch và hoạt tính đa cơ chế tương tự MSCs.
Tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMCs) có thể được thu nhận từ máu tuần hoàn thông qua ly tâm và tách lớp lymphocyte. Trong các ứng dụng điều trị OA, PBMCs dị sinh đã được nuôi cấy, chiếu xạ và bảo quản lạnh. Chúng được đề xuất có khả năng điều biến đáp ứng miễn dịch trong khớp gối OA.
Bối cảnh phát triển lâm sàng hiện nay
Phần lớn thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp tế bào trong OA dùng VAS (đau), WOMAC/IKDC (chức năng) và KOOS, kèm đánh giá hình ảnh MRI. Tuy nhiên, chưa có bằng chứng lâm sàng trực tiếp chứng minh các cơ chế như chuyển cực đại thực bào, giảm cytokine hay tác động secretome trong khớp người; các cơ chế này chủ yếu dựa trên in vitro và mô hình động vật, nên chưa được xác nhận chắc chắn ở người. Hiệu quả kéo dài được giải thích theo mô hình “hit-and-run”, trong đó tác động ngắn hạn của tế bào kích hoạt các đáp ứng sinh học lâu dài (điều hòa miễn dịch, tái lập trình mô, sửa chữa nội sinh, giảm đau). Tuy nhiên, các cơ chế này chưa được chứng minh trực tiếp ở người, và cần lưu ý yếu tố nhiễu như dao động tự nhiên và placebo. Tác dụng bất lợi thường nhẹ và thoáng qua (đau, sưng tại chỗ tiêm); biến cố nặng hiếm và chủ yếu liên quan bệnh nền.
Các chương trình lâm sàng nổi bật
Với khoảng 40 ứng viên lâm sàng cho OA, có 6 chương trình nổi bật trong đó 5 dùng tiêm nội khớp và 1 cần can thiệp phẫu thuật.
Cartistem (Medipost): MSC từ máu cuống rốn người, cấy qua arthrotomy kèm khoan xương dưới sụn và HA 4%. Nhắm OA nặng (ICRS 3-4). Nghiên cứu theo dõi dài hạn cho thấy cải thiện VAS, IKDC, WOMAC, ICRS đến 3-5 năm, không ghi nhận AE nghiêm trọng. Đang tiến tới thử nghiệm tại Mỹ.
Stempeucel (Stempeutics): MSC tủy xương dị sinh, “pooled”, tiêm nội khớp 25 triệu tế bào + HA, nhắm KL 2-3. Pha II cho thấy an toàn nhưng không vượt HA; pha III ghi nhận cải thiện WOMAC và MRI, không tiến triển bệnh. Được phê duyệt tại Ấn Độ.
Progenza (Regeneus): MSC từ mô mỡ dị sinh, KL 1-3. Pha I cho thấy cải thiện VAS và WOMAC ở các thời điểm 3-12 tháng, với liều tế bào tương đối thấp so với các sản phẩm khác.
TG-C (Kolon TissueGene): liệu pháp tế bào biến đổi gen duy nhất đang phát triển cho OA (KL 2–3). Gồm tế bào chondrocyte + GP2-293 biến đổi gen biểu hiện TGF-β1, tiêm nội khớp. Pha III quy mô lớn (~530 bệnh nhân) đang triển khai; cho thấy tác dụng giảm đau và điều hòa miễn dịch trong mô hình tiền lâm sàng.
Allocetra (Enlivex): liệu pháp PBMC dị sinh “apoptosis-induced”, tiêm nội khớp cho KL 2–3. Cơ chế dựa trên điều hòa miễn dịch thông qua tương tác với đại thực bào; cho thấy an toàn trong pha I/II.
PLX-PAD (Pluri Biotech): tế bào giống MSC từ nhau thai, dị sinh, tiêm nội khớp. Đã chứng minh an toàn trong các thử nghiệm pha III ở chỉ định khác; đang trong thử nghiệm pha I/IIa cho OA. Cơ chế chính là tiết cytokine/chemokine/yếu tố tăng trưởng để điều hòa miễn dịch và giảm viêm.
Thách thức thực hành và vận hành
- Sản xuất và chuẩn hóa: Quy trình GMP phức tạp; khác biệt nguồn tế bào (tủy xương, mỡ, dây rốn) và kỹ thuật nuôi cấy gây biến thiên lớn giữa các sản phẩm, ảnh hưởng tính tái lập.
- Thách thức chuỗi cung ứng: Yêu cầu chuỗi lạnh nghiêm ngặt, kiểm soát thời gian và duy trì khả năng sống của tế bào → rào cản triển khai.
- Thách thức hậu cần: “Cửa sổ sử dụng” ngắn (48-72h, thực tế 24-48h sau vận chuyển), gây khó khăn trong sắp xếp điều trị.
- So với orthobiologics: Cần chứng minh khởi phát 2-6 tuần, hiệu quả ≥ 6 tháng, cải thiện hình ảnh học, trì hoãn phẫu thuật và thay đổi biomarker – nhưng hiện vẫn thiếu biomarker chuẩn hóa.
Hướng đi tương lai và các khoảng trống khoa học
- Giá trị lâm sàng: Phụ thuộc chủ yếu vào độ bền hiệu quả và chi phí. Cần duy trì lợi ích ≥ 12 tháng (tốt nhất dài hơn) để cạnh tranh với CS, HA, PRP.
- Tiêu chí then chốt: Khả năng trì hoãn phẫu thuật/TKA. Thử nghiệm nên quy mô lớn, theo dõi 2-5 năm, tập trung vào time to surgery/TKA cùng với VAS/NRS và WOMAC.
- Chiến lược sinh học: Tăng độ bền bằng scaffold, hydrogel, hệ mang vi mô → cải thiện sống sót và tác dụng cận tiết của tế bào; tuy nhiên bằng chứng lâm sàng còn hạn chế. Hướng cell-free (EVs) có thể giảm chi phí và logistics.
- Khoảng trống: Thiếu assay chuẩn hóa cho MSC (số tế bào sống, tính sinh miễn dịch, secretome), gây khó khăn cho tái lập và quản lý.
→ Thành công tương lai phụ thuộc vào bằng chứng dài hạn và tính kinh tế, hơn là cơ chế phức tạp.
Kết luận
Liệu pháp tế bào trong OA là hướng điều trị tiềm năng nhưng vẫn chưa được chứng minh đầy đủ, đặc biệt ở KL 2-3. Dữ liệu sớm cho thấy cải thiện đau và chức năng, nhưng việc ứng dụng lâm sàng còn bị hạn chế bởi sản xuất phức tạp, rào cản pháp lý và chi phí cao.
Yếu tố quyết định là độ bền hiệu quả và khả năng làm chậm tiến triển bệnh (trì hoãn chỉ định mổ và TKA). Nếu không chứng minh được lợi ích kéo dài và mang tính điều biến bệnh, các liệu pháp này khó vượt trội so với PRP, HA hay chế phẩm tự thân đơn giản hơn. Về sinh học, MSC và các nền tảng liên quan có cơ chế điều hòa miễn dịch và tái tạo mô, nhưng môi trường khớp OA làm hạn chế hiệu quả dài hạn. Các hướng mới như scaffold, EVs và liệu pháp gen có thể cải thiện hiệu quả, nhưng vẫn thiếu bằng chứng lâm sàng mạnh.
Tóm lại, tương lai của liệu pháp tế bào phụ thuộc vào việc chứng minh hiệu quả bền vững, tái lập và làm thay đổi tiến trình OA, nếu không sẽ chỉ là lựa chọn bổ trợ có chi phí cao.
Tài liệu tham khảo
Lili Cui, Ming Xiao, Qian Zhang, Haijie Liu, Yi Ren, Gaoting Ma, Da Zhou, Qingfeng eitso, V., Ellis, R., Ng, K. et al (2026). Next-generation therapies for osteoarthritis: the evolving role of cell therapy products. Exp Mol Med.
Nguồn: Experimental and Molecular Medicine.
Link: https://www.nature.com/articles/s12276-026-01726-y
