Human mesenchymal stem cells for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: a systematic review with meta-analysis

Services

Latest News

News Medical Life Sciences, 12/02/2025 Với hơn 600 loại virus ở người mà chúng ta đã biết và nhiều loại mới đang xuất hiện, các chuyên gia nhấn mạnh việc biến đổi khí hậu, toàn cầu hóa và sự lây lan từ động vật sang người đang đẩy nhanh các mối đe dọa từ virus – chúng ta đã sẵn sàng cho đại dịch tiếp theo chưa? Trong một bài đánh giá gần đây được công bố trên tạp chí Virology, các nhà nghiên cứu đã xem xét sự đa dạng ngày càng tăng của các loại virus ở người, ý nghĩa dịch tễ học của chúng và các chiến lược phòng ngừa để giảm thiểu các mối đe dọa mới nổi. Tổng quan Bạn có biết rằng gần một nửa dân số thế giới có nguy cơ mắc virus sốt xuất huyết (DENV), một căn bệnh do muỗi truyền với số ca mắc được xác nhận tăng 1200% trong hai thập kỷ qua, từ 0,5 triệu ca năm 2000 lên 6,5 triệu ca năm 2023 không? Tuy nhiên, ước tính tỷ lệ mắc thực tế lên tới 400 triệu ca mỗi năm Các bệnh do virus đã định hình nên lịch sử loài người, với các đợt bùng phát gây ra sự tàn phá trên diện rộng, từ Cái chết đen đến đại dịch bệnh do virus corona 2019 (COVID-19). Trong khi một số loại virus, chẳng hạn như bệnh đậu mùa, đã được xóa sổ thông qua tiêm chủng, thì những loại khác vẫn tồn tại, thích nghi và tiếp tục gây ra các mối đe dọa đối với sức khỏe cộng đồng. Sự ra đời của các phân tích siêu gen đã phát hiện ra nhiều loại virus mới, nhưng khả năng gây bệnh của chúng vẫn còn phần lớn chưa được biết đến. Khả năng đột biến và nhảy giữa các loài của virus – thường được tạo điều kiện thuận lợi bởi toàn cầu hóa, biến đổi khí hậu và sự xâm lấn của con người vào môi trường sống của động vật hoang dã – đã dẫn đến sự xuất hiện liên tục của các mối đe dọa truyền nhiễm mới. Các loại virus do muỗi vằn truyền, bao gồm virus DENV và virus Zika (ZIKV), đã chứng minh sự lây lan nhanh chóng của các bệnh vector truyền do biến đổi khí hậu. Hơn nữa, các loại virus có nguồn gốc từ động vật, chẳng hạn như virus corona gây hội chứng hô hấp cấp tính nặng 2 (SARS-CoV-2), đã làm nổi bật bản chất không thể đoán trước của các sự kiện lan truyền virus. Đáng chú ý, dơi là vật chủ chính của một số loại virus lây truyền từ động vật sang người, bao gồm SARS-CoV-2, virus Ebola (EBOV), virus Marburg (MARV) và virus Nipah (NiV), trong khi các vật nuôi trung gian như lợn (virus NiV) và lạc đà (virus MERS-CoV) tạo điều kiện cho virus lây truyền sang người. Cần nghiên cứu thêm để dự đoán và giảm thiểu rủi ro liên quan đến các loại virus mới nổi trước khi chúng trở thành các cuộc khủng hoảng toàn cầu. Sự đa dạng và tiến hóa của virus ở người Trong thế kỷ qua, số lượng virus ở người đã tăng lên đáng kể. Hiện tại, hơn 600 loại virus trong 30 họ virus đã được xác định là tác nhân gây bệnh ở người, bao gồm arbovirus (virus lây truyền qua động vật chân đốt), virus lây truyền từ động vật sang người và virus thích nghi với con người. Arbovirus, chẳng hạn như virus chikungunya (CHIKV) và virus Tây sông Nile (WNV), chủ yếu lây lan qua vật chủ trung gian là muỗi, virus lây truyền từ động vật sang người gồm có virus Ebola (EBOV) và virus Lassa (LASV), có nguồn gốc từ vật chủ là động vật. Nhiều loại virus trong số này có khả năng thích nghi cao, cho phép chúng khai thác vật chủ và con đường lây truyền mới. Sự tiến hóa liên tục của virus được thúc đẩy bởi sự tái tổ hợp gen, đột biến và áp lực chọn lọc. Ví dụ, sự xuất hiện của các chủng virus cúm A mới do sự thay đổi kháng nguyên đã dẫn đến nhiều đại dịch. Tương tự như vậy, sự tiến hóa nhanh chóng của SARS-CoV-2 đã dẫn đến các biến thể có khả năng lây truyền cao, gây khó khăn trong việc ngăn chặn. Sự tương tác giữa khả năng thích nghi của virus và khả năng miễn dịch của con người nhấn mạnh sự cần thiết của việc giám sát liên tục và phát triển vắc-xin. Con đường lây nhiễm và ảnh hưởng đến cá nhân, cộng đồng Virus ở người lây lan qua nhiều cơ chế khác nhau như tiếp xúc trực tiếp, lây truyền qua không khí, qua đường truyền qua véc tơ và lây lan từ động vật sang người. Virus đường hô hấp, chẳng hạn như virus sởi (MeV) và SARS-CoV, lây truyền qua các giọt bắn trong không khí, khiến chúng có khả năng lây nhiễm cao. Virus lây truyền qua đường máu như virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và virus viêm gan B (HBV), gây ra rủi ro thông qua các hoạt động y tế không an toàn và quan hệ tình dục không được bảo vệ. Tác động xã hội và kinh tế của các đợt bùng phát virus là rất sâu sắc. Ngoài các tác động tức thời đến sức khỏe, cá nhân và cộng đồng phải đối mặt với hậu quả lâu dài, chẳng hạn như mất thu nhập, hệ thống chăm sóc sức khỏe quá tải và gián đoạn học tập và làm việc Virus do vector truyền, chẳng hạn như DENV và virus sốt vàng da (YFV), đã gây ra suy thoái kinh tế ở các khu vực bị ảnh hưởng vì gây cản trở du lịch và thương mại. Tương tự như vậy, đại dịch COVID-19 đã phơi bày những lỗ hổng trong chuỗi cung ứng toàn cầu và cơ sở hạ tầng chăm sóc sức khỏe, chứng minh hậu quả sâu rộng của các bệnh do virus. Ngoài ra, virus Oropouche (OROV), một loại arbovirus mới nổi, đã lây lan nhanh chóng ở Mỹ Latinh, với hơn 10.000 trường hợp được báo cáo kể từ tháng 12 năm 2023. Các đợt bùng phát gần đây của nó nhấn mạnh nhu cầu tăng cường giám sát và các chiến lược ứng phó chống lại các mối đe dọa do vector truyền mới nổi. Tác động đến sức khỏe toàn cầu và các mối đe dọa mới nổi Các dịch bệnh và đại dịch do virus gây ra gánh nặng đáng kể cho các hệ thống chăm sóc sức khỏe và nền kinh tế. Đại dịch COVID-19, đã khiến hơn bảy triệu người tử vong trên toàn cầu, nhấn mạnh tác động tàn phá của các loại virus mới. Tương tự như vậy, sự tái phát của DENV, hiện đang đe dọa gần một nửa dân số thế giới, làm nổi bật thách thức trong việc kiểm soát các bệnh do véc tơ truyền. Ngoài các tác động tức thời đến sức khỏe, các loại virus mới nổi còn gây ra hậu quả lâu dài, bao gồm bệnh mãn tính và bất ổn kinh tế. Một số loại virus gây ung thư, bao gồm virus u nhú ở người (HPV), virus Epstein-Barr (EBV), virus viêm gan B (HBV), virus viêm gan C (HCV) và virus lympho T ở người 1 (HTLV-1), được biết là gây ra các loại ung thư như ung thư cổ tử cung, ung thư gan và bệnh bạch cầu tế bào T ở người lớn. Việc kiểm soát bộ gen, can thiệp y tế công cộng và hợp tác toàn cầu là rất quan trọng để giảm thiểu các mối đe dọa do virus trong tương lai. Frank Macfarlane Burnet, người đoạt giải Nobel và là nhà virus học tiên phong, đã mô tả virus như sau: “Virus không phải là một sinh vật riêng lẻ theo nghĩa thông thường của thuật ngữ này, mà là thứ gần như có thể được gọi là một dòng các mô hình sinh học.” Chiến lược phòng ngừa và kiểm soát Các chiến lược phòng ngừa virus hiệu quả bao gồm tiêm chủng, kiểm soát véc tơ, các biện pháp y tế công cộng và hệ thống phát hiện sớm. Tiêm chủng vẫn là nền tảng của công tác phòng ngừa bệnh do virus, với các chương trình thành công đã loại trừ bệnh đậu mùa và giảm lây truyền virus bại liệt. Tuy nhiên, những khoảng cách trong phạm vi tiêm chủng, sự do dự tiêm vắc-xin và những thách thức về hậu cần cản trở các nỗ lực tiêm chủng ở nhiều khu vực. Ví dụ, vắc-xin sốt xuất huyết (Dengvaxia) chỉ được khuyến cáo cho những người đã tiếp xúc với DENV, hạn chế việc sử dụng rộng rãi. Các biện pháp kiểm soát vectơ, chẳng hạn như loại bỏ nơi sinh sản của muỗi và triển khai muỗi biến đổi gen, đã cho thấy triển vọng trong việc hạn chế lây truyền virus arbovirus. Đối với virus lây truyền từ động vật sang người, giám sát động vật hoang dã và cải thiện các biện pháp an toàn sinh học trong chăn nuôi là rất quan trọng. Các biện pháp bảo vệ cá nhân, chẳng hạn như vệ sinh tay, đeo khẩu trang và thực hành tình dục an toàn, có thể làm giảm đáng kể sự lây lan của virus . Hợp tác quốc tế là điều cần thiết để chuẩn bị ứng phó với đại dịch. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã ưu tiên các tác nhân gây bệnh có nguy cơ cao, bao gồm Bệnh X (mối đe dọa đại dịch trong tương lai chưa xác định), nhấn mạnh nhu cầu nghiên cứu chủ động và các chiến lược ứng phó. Việc tăng cường cơ sở hạ tầng y tế, nâng cao năng lực chẩn đoán và đầu tư vào phát triển thuốc kháng virus là điều bắt buộc để chống lại các mối đe dọa do virus gây ra. Michael Osterholm, Giám đốc Trung tâm Nghiên cứu và Chính sách Bệnh truyền nhiễm, đã nhấn mạnh tính khó lường của bệnh cúm gia cầm: “Điều thực sự quan trọng là phải hiểu rằng không ai – ý tôi là không ai – biết virus cúm H5N1 sẽ gây ra hậu quả gì cho con người”. Kết luận Virus ở người là một thách thức ngày càng lớn do sự tiến hóa nhanh chóng, các con đường lây truyền đa dạng và tác động đến sức khỏe toàn cầu. Sự tương tác giữa con người và ổ chứa virus ngày càng tăng, do biến đổi khí hậu, đô thị hóa và du lịch quốc tế thúc đẩy, đã làm tăng nguy cơ xuất hiện các bệnh truyền nhiễm mới nổi.// Sự phát triển nhanh chóng của các loại virus truyền qua vectơ và động vật đòi hỏi phải tăng cường giám sát, các chiến lược phòng ngừa và hợp tác toàn cầu để giảm thiểu các đợt bùng phát trong tương lai. Tiêm chủng, kiểm soát vectơ và các biện pháp can thiệp y tế công cộng vẫn đóng vai trò quan trọng trong việc giảm gánh nặng của các bệnh do virus. Tuy nhiên, các đột biến virus mới nổi và tình trạng hạn chế về vắc-xin cho một số loại virus nhất định, chẳng hạn như arbovirus và coronavirus, đặt ra những thách thức liên tục. Đại dịch COVID-19 đã chứng minh sự cần thiết của việc chủ động chuẩn bị ứng phó với đại dịch, bao gồm kiểm soát bộ gen và các khuôn khổ ứng phó nhanh. “Virus là một mảnh xấu được bọc trong protein.” – Peter Medawar, nhà miễn dịch học người Anh và là người đoạt giải Nobel. Tài liệu tham khảo He, M., He, C., & Ding, N. (2025). Human viruses: An ever-increasing list. Virology, 604, 110445. DOI: 10.1016/j.virol.2025.110445, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042682225000571 Nguồn: News Medical Life Sciences Link: https://www.news-medical.net/news/20250212/The-growing-list-of-human-viruses-Are-we-prepared-for-the-next-outbreak.aspx

14/03/2025

Innovative brain tumor model offers hope for personalized cancer treatments

10/03/2025

Novel MSC-based therapy provides hope for ocular GVHD treatment

07/03/2025

Contact Us

European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 2018

Bin Chen, Yong-Hong Wang, Jin-Qin Qian, et al

Introduction

Acute-on-chronic liver failure (ACLF) occurs in patients with chronic liver disease, which is characterized by acute hepatic injury such as jaundice and coagulopathy [1]. The mortality at 3 months for these patients is mainly because of multisystem organ failure and severe infection [2–4]. In Asia, ACLF is mainly caused by hepatitis B virus (HBV) infections and its mortality is as high as 63–72.3% [5,6].

Currently, liver transplantation is the only therapy that has been proven to be beneficial. However, the rapid disease progression and lack of donors limit its application in patients with HBV-ACLF and a recent Belgium cohort study reported that only 7% of ACLF patients received the therapy of liver transplantation [7]. Therefore, new strategies for these patients are urgently required.

Mesenchymal stem cells (MSC) are multipotent cells that have the potential to differentiate into various types of cells, including hepatocytes [8,9]. Studies have shown that the MSC treatment can ameliorate liver fibrosis [10,11] and reverse fulminant hepatic failure in experimental mice [12]. In 2012, Shi et al. [13] showed that umbilical cordderived MSC (UC-MSC) transplantation can improve the liver function and increase the survival rate, without increased treatment-associated side effects. Also, they suggested that UC-MSC treatment is safe in the clinic and may serve as a novel therapeutic approach for HBVassociated ACLF patients. The present review and metaanalysis aim to systematically assess the efficacy and safety of MSC treatment in patients with HBV-associated ACLF.

Materials and methods

Search strategy and study selection

We performed a systematic literature search of three databases: PubMed (which includes MEDLINE) and Embase.com. The bibliographies of relevant review articles and all included studies were reviewed manually to identify relevant studies. No restrictions were applied to language or publication date because of the limited number of manuscripts.

Inclusion and exclusion criteria

All records identified through database searches were downloaded and duplicate records were removed. The title and abstract of the remaining records were screened for relevance to liver disease and human participants. After this initial screening, the lists of selected studies were crosschecked to resolve discrepancies. Subsequently, full articles were retrieved for a detailed assessment.

Eligibility criteria were as follows: (a) the publications were clinical studies, including randomized-controlled trials, prospective nonrandomized-controlled trials, and case–control studies; (b) the participants were diagnosed with ACLF associated with HBV infection; (c) the participants had received MSC transplantation; (d) the publication language was not limited; (e) the sources of the MSC were not restricted, and the routes of MSC transplantation were not restricted; and (f) if the data overlapped or were duplicated among two or more studies by the same study team, only the study with more complete data or one earlier study were included.

Study selection and data extraction

Two reviewers (B.C. and J.Q.Q.) worked independently to determine whether a study fulfilled the inclusion criteria to assess the methodological validity of each candidate study, and extracted data from those included studies. The reviewers resolved discrepancies by discussion. If no consensus was reached, a third reviewer (Y.H.W.), unaware of previous determinations, functioned as an arbiter.

The following primary items were extracted: first author, publication year, country, study design, sources of MSC, numbers of MSC, routes of MSC transplantation, length of follow-up, demographic data (age and sex), laboratory data before and after stem cell therapy [e.g. levels of albumin (ALB), total bilirubin (TBIL), prothrombin time, alanine aminotransferase (ALT), HBV DNA, aspartate aminotransferase, serum creatinine, and serum α-fetoprotein, model for end-stage liver disease (MELD) score, Child–Pugh score], adverse events, and survival.

Quality assessment

The Newcastle–Ottawa scale was used to assess the quality of nonrandomized studies, which measures quality in three domains, including selection, comparability, and exposure. High-quality studies were considered to have a score of seven or greater. The Cochrane Risk of Bias Tool was used to assess the quality of randomized-controlled trials. Study quality was assessed independently by two investigators (B.C. and J.Q.Q.) and any discrepancies were addressed by a joint discussion of the original article.

Statistical analysis

The primary outcome of this study was the mortality rate at 12 weeks and at the final follow-up. Continuous data, including the levels the MELD score, ALT, ALB, and TBIL, were evaluated by a standardized mean difference (SMD) with a 95% confidence interval (CI). Then, the SMD of each study was combined to yield a pooled SMD. Dichotomous data, including death, and adverse events were evaluated by a risk ratio (RR) with a 95%CI. The RR of each study was then combined to yield a pooled RR. A P value of less than 0.05 was considered statistically significant for the effect size. The heterogeneity among the studies was assessed by the I² statistic (I²>50% indicated substantial heterogeneity) and the χ ² -test (P < 0.10 was considered to represent significant statistical heterogeneity). All analyses were carried out using the statistical package Review Manager version 5.3 (The Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark).

Result

Study selection and study characteristics

Overall, 753 papers were identified from the three databases; after screening the title and abstract, 12 papers were further evaluated. A total of nine papers were excluded for other reasons as shown in Fig. 1. Finally, three papers were eligible for the meta-analysis [13–15], including one randomized-controlled trial [14], one prospective nonrandomized cohort [15], and one case–control cohort [13]. All the three studies had been carried out in China. A total of 198 ACLF patients were enrolled for this review; 91 patients had been treated with MSC and 107 patients had been treated with standard medical therapy (SMT) as controls. The characteristics of each study are shown in Table 1. According to the methodological assessment, only this randomized-controlled trial was considered to be of high quality and the other two studies were considered to be of low quality.

In 2012, Shi et al. [13] published the results of a case–control study that evaluated the safety and efficacy of UC-MSC transfusion in ACLF patients associated with HBV infection. No significant side effects were observed in the UC-MSC treatment group, and UC-MSC treatment reduced the MELD scores. Serum TBIL and ALT levels were also significantly decreased after the UC-MSC treatment. Furthermore, this study found that the UC-MSC treatment significantly increased the survival rates in ACLF patients. These results suggested that the UC-MSC treatments could aid the recovery of ACLF patients.

In 2016, another prospective study was published by Li et al. [15] that also assessed the efficacy and safety of UCMSC transplantation in HBV-ACLF patients treated with plasma exchange and entecavir. A total of 45 consecutive HBV-ACLF patients were studied prospectively. It was found that patients with transplantation of UC-MSC had a significantly higher cumulative survival rate at 24 months (54.5 vs. 26.5%, P=0.015). Levels of ALB, prothrombin time, and INR in patients with transplantation of UC-MSC were also markedly improved at 24 months (P < 0.05). Also, no severe adverse event was observed in any patient.

Recently, the results of a randomized-controlled trial conducted by a Chinese team were published. A total of 110 HBV-ACLF patients were enrolled in this open-label randomized-controlled trial. The control group (n=54) was treated only with SMT and the experimental group (n=56) was infused weekly for 4 weeks with 1.0∼10×105 cells/kg allogeneic bone marrow-derived MSC. It was found that patients with transplantation of MSC had a significantly higher cumulative survival rate at week 24 (73.2 vs. 55.6%, P=0.03). Compared with the control group, allogeneic bone marrow-derived MSC treatment markedly improved clinical laboratory measurements, including serum TBIL and MELD. It is noteworthy that the incidence of severe infection in the MSC group was much lower than that in the SMT group (16.1 vs. 33.3%, P=0.04).

Meta-analysis of mortality rate

The overall survival rate was reported in all three included studies [13–15]. However, the follow-up duration was different. The follow-up period was 24 weeks in Lin’s study, 24 months in Li’s study, and 72 weeks in Shi’s study.

In Shi’s study, five (20.8%, 5/24) patients in the UC-MSC treatment group and 11 (47.4%, 11/19) patients in control group died during the first 12 weeks of follow-up. In Li’s study, 29 patients died within 12 weeks after the treatments, including five (45.4%, 5/11) in the UC-MSC treatment group and 24 (70.5%, 24/34) in the control group. At month 24, 31 patients had died. Of the 31 deaths, five (45.5%) patients were in the UC-MSC treatment group and 26 (76.5%, 26/34) patients were in the control group. In Lin’s study, 32 patients died within 12 weeks after the treatments, 11 (19.6%, 11/56) in the MSC treatment group, and 21 (38.3%, 21/54) in the control group. At week 24, 39 patients died, including 15 (26.7%, 15/56) in the MSC treatment group and 24 (48.6%, 24/54) in the control group.

The mortality rate at week 12 after treatment was obtained from all three included studies. In total, 21 (23.1%, 21/91) patients died at week 12 in the MSC group and 56 (52.3%, 56/107) patients died in the control group. Pooled results showed that MSC treatment could significantly reduce the mortality rate at week 12 (RR: 0.50; 95%CI: 0.33, 0.76; P= 0.00009; Fig. 2) compared with SMT. No significant heterogeneity was detected between studies (Q =0.58; I²=0%). Moreover, the mortality rate at the final follow-up after treatment was extracted from all three included studies. In total, 25 (27.5%, 25/91) patients died at 12 weeks in the MSC group and 61 (57%, 61/107) patients died in the control group. Pooled results suggested that MSC treatment could also significantly reduce the mortality rate at the final follow-up (RR: 0.54; 95%CI: 0.37, 0.78; P= 0.001; Fig. 3) compared with the SMT group. No significant heterogeneity was detected between studies (Q =0.58; I²=0%).

Meta-analysis of model for end-stage liver disease score change at 2 weeks after treatment

Two studies reported the changes in MELD scores from baseline [14,15]. Lin’s study found that the MELD score in the MSC group had decreased more dramatically than that in the SMT group at week 2. However, MSC treatment did not lead to a more significant reduction in the MELD score at week 2 compared with the SMT group in Li’s study. Pooled estimates showed that MSC treatment did not lead to a more significant reduction in the MELD score at week 2 for ACLF patients (MD: 0.68; 95%CI: − 1.23, 2.59; P=0.49; Fig. 4) compared with the SMT group. Significant heterogeneity was detected between studies (Q = 0.005; I²=87%). Therefore, a random-effects model was applied for the meta-analysis.

Meta-analysis of changes in liver function outcomes after treatment

Two studies reported the changes in ALT, TBIL, ALB, and INR [14,15]. Pooled estimates showed that MSC treatment did not lead to a more significant reduction in ALT (MD: 29.99; 95%CI: − 89.61, 149.59; P=0.62), TBIL (MD: 39.28; 95%CI: − 61.76, 140.32; P=0.45), ALB (MD: 0.06; 95%CI: − 1.00, 1.11; P=0.92), and INR (MD: 0.01; 95% CI: − 0.08, 0.1; P=0.84) at week 2 for ACLF patients compared with the SMT group. However, pooled estimates showed that MSC treatment could significantly reduce the value of TBIL at week 4 (MD: 58.89; 95%CI: 14.47, 103.32; P=0.009; Fig. 5) compared with the SMT group. A random-effects model was applied for these meta-analyses.

Adverse effects associated with mesenchymal stem cells treatment

In Shi’s study [13], two patients developed a self-limiting fever (body temperature: 37–38°C) within 2–6 h after the UC-MSC transfusions, but recovered within 12 h without any additional treatment. In the control group, none of the patients developed a fever. No complications or side effects were found in the UC-MSC-treated patients during the follow-up period. Also, no severe side effects or complications (including hepatalgia, hemorrhage, fever, etc.) were observed after the procedure in Li’s study [15]. Lin’s study observed that the incidence of infection in the MSC group was much lower than that in the SMT group (25.0 vs. 44.4%; P=0.03) [14], but no differences were observed in incidences of other severe complications (e.g. encephalopathy, hepatorenal syndrome, gastrointestinal bleeding) between the SMT and the MSC groups.

Discussion

Our present systematic review and meta-analysis aimed to evaluate the efficacy and safety profiles of MSC treatment in patients with ACLF associated with HBV infection. The results suggested that MSC treatment could significantly reduce the mortality rate, without increasing the incidence of severe complications. However, there is controversy in terms of the benefit of MSC treatment in the improvement of liver function and the MELD score.

For one new therapy, the safety profiles were widely concerned by clinicians and patients. Three studies reported this outcome, and none of the studies observed severe adverse events associated with the transfusion of MSC in patients with ACLF compared with the SMT group. However, the incidence rate of fever was significantly higher in the MSC group than in the SMT group. It is noteworthy that the fever was limited, with no need for a medical intervention. Therefore, the present evidence suggested that MSC treatment was safe for patients with HBV-ACLF.

Another important question is the impact of MSC treatment on the survival of patients with HBV-ACLF. For patients with ACLF, it is important to determine whether patients can survive for the first 3 months. Kjaergard et al. [16] reported a mortality rate of 51% in their systemic meta-analysis. The short-term mortality may be as high as 65% at month 3. Obviously, MSC treatment could help ACLF patients survive from the first 3 months of diseases. Our pooled results showed that MSC treatment could significantly reduce the mortality rate at week 12 and at the final follow-up. Moreover, according to Lin’s results, this benefit might be associated with the reduction in the incidence of severe infection in the MSC group compared with the SMT group (16.1 vs. 33.3%, P=0.04). Furthermore, mortality from multiple organ failure and severe infection was higher in the SMT group than in the MSC group (37.0 vs. 17.9%; P= 0.02). Immune imbalance and systemic inflammation play important roles in the development of liver failure. Lin’s results suggested that MSC treatment might serve immunomodulation and anti-inflammation functions, which could alleviate the hepatic inflammation, improve liver function, decrease the incidence of severe infection, and thus improve the survival rate. Shi’s study found that the level of α-fetoprotein increased from 14 ng/ml at the baseline to 7170 ng/ml at week 1 after the first UC-MSC treatment, and it remained at a high level during the subsequent 8 weeks of follow-up, which was not observed in the control group. This meant that UC-MSC transfusions may promote hepatocyte proliferation, and thus help patients recover from ACLF, especially for the first 3 months.

The effect of MSC treatment on the liver function and the MELD score is controversial. Although the MSC Table 1. treatment could significantly improve the liver function and the MELD score compared with the baseline in the MSC group, our pooled results suggested that MSC treatment could not markedly improve the MELD score, ALT, ALB, and INR compared with the control group.

Another issue is the regimen of MSC treatment, including the frequency of MSC treatment, the route of administration of MSC, the source of MSC, and the cell number of MSC. In Shi’s study, UC-MSC therapy was administered three times at 4-week intervals with ~ 0.5 × 10⁶ cells/kg of body weight, a single transplantation of UC-MSC was administered of about 100 × 10⁶ cells through the proper hepatic artery in Li’s study, and allogeneic bone marrow-derived MSC was infused weekly for 4 weeks with 1.0–10 × 10⁵ cells/kg. This suggested that MSC treatment was effective through the route of both the vein and the hepatic artery. Future trials could evaluate the relative efficacy of the different routes, explore the optimal number of stem cells, and assess the optimal frequency of MSC treatment.

The strength of our present systematic review and meta analysis was limited by the number and quality of the studies included. Only one RCT was included, and the other two studies were nonrandomized control trials, which might have increased the bias in the study.

Furthermore, the sample size of the study was relatively small, especially for these two nonrandomized-controlled studies. Another limitation was that all studies had been carried out in China, and no relevant data were published by researchers from other countries. Therefore, the conclusion from our review cannot be generalized to other countries. In addition, publication bias cannot be avoided because of the number of studies included. More trials with larger samples and good designs will be needed in the future to further evaluate the efficacy of MSC treatment in the management of HBV-associated ACLF patients.

In total, our pooled results suggest that MSC treatment could significantly reduce the mortality rate for Chinese HBV-ACLF patients compared with SMT. Also, no severe adverse events occurred, except for an increased incidence of fever without the need for a medical intervention. Generally, the MSC treatment is convenient, safe, and effective in the management of HBV-ACLF patients.