Cell Reports Medicine, 28/05/2026
Giới thiệu
Đột quỵ là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn tật; trong đó đột quỵ thiếu máu cục bộ chiếm đa số và dự kiến tiếp tục gia tăng. Hiện điều trị còn hạn chế do cửa sổ tái tưới máu hẹp và phục hồi chức năng là lựa chọn chính ở giai đoạn sau, nên cần các chiến lược mới để cải thiện thiếu hụt thần kinh.
Liệu pháp tế bào, đặc biệt tế bào gốc trung mô (MSCs), cho thấy hiệu quả trên mô hình động vật với các cơ chế như điều hòa miễn dịch, bảo vệ thần kinh, thúc đẩy tân sinh mạch và tái lập mạng lưới thần kinh. Tuy nhiên, bằng chứng lâm sàng chưa nhất quán và chiến lược tối ưu chưa xác định. MSCs có ưu điểm dễ thu nhận, ít gây đáp ứng miễn dịch và ít vấn đề đạo đức; có thể lấy từ tủy xương, mô mỡ và dây rốn. MSCs từ mô chu sinh (như dây rốn) có tiềm năng sinh học tốt hơn, nhưng còn ít được nghiên cứu lâm sàng so với các nguồn khác.
Các thử nghiệm chủ yếu tập trung vào giai đoạn cấp hoặc mạn, trong khi giai đoạn bán cấp (đặc biệt 3–6 tháng, khi phục hồi đạt plateau) là thời điểm tiềm năng để can thiệp. Đường truyền tối ưu chưa rõ, nhưng đường tĩnh mạch được sử dụng phổ biến nhờ an toàn và ít xâm lấn. Nghiên cứu pha 1 này đánh giá tính an toàn của UC-MSCs dị sinh truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân đột quỵ bán cấp (18 bệnh nhân, 3 mức liều). Kết quả: không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng; một ca co giật có thể liên quan. Có cải thiện chức năng, nhưng cần thận trọng do thiết kế nhãn mở, một nhánh.
Phương pháp
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu pha 1, nhãn mở, một nhánh, đơn trung tâm, tăng liều (50, 100, 200 triệu UC-MSCs).
- Cỡ mẫu: 18 bệnh nhân (12 nam, 6 nữ; tuổi trung bình 52,5 ± 9,0), chia 3 nhóm liều (mỗi nhóm 6 người).
- Theo dõi: 24 tuần để đánh giá an toàn và dung nạp.
- DLT: biến cố bất lợi ≥ độ 3 (CTCAE v5.0), có thể liên quan điều trị, trong vòng 28 ngày sau truyền.
- Ngưỡng độc tính: <33%; chỉ tăng liều khi <2/6 bệnh nhân ở mức liều trước gặp DLT.
- Đạo đức: được phê duyệt bởi Hội đồng Đạo đức (mã [2022]043), tuân thủ Tuyên bố Helsinki; tất cả bệnh nhân/đại diện hợp pháp đã ký đồng thuận tham gia.
Đối tượng tham gia
Tiêu chuẩn chọn:
- Tuổi 18–80.
- Đột quỵ thiếu máu não tuần hoàn trước, xác định bằng CT/MRI, xảy ra 12–24 tuần trước tuyển chọn.
- Điểm NIHSS 6–20, với NIHSS 1a < 2.
Tiêu chuẩn loại trừ:
- Tiền sử bệnh thần kinh/tâm thần khác (xuất huyết nội sọ, u não, Parkinson, trầm cảm nặng…).
- Bệnh nặng hệ tim mạch, hô hấp, thận, gan hoặc miễn dịch.
- Không thể thực hiện MRI.
Ghép/truyền MSC
Quy trình đảm bảo vô trùng, chất lượng tế bào và kiểm soát liều trước khi truyền.
Chuẩn bị trước truyền:
- Tế bào được rã đông tự động, pha trong 50 mL NaCl 0,9% + 0,25% albumin người dưới điều kiện vô trùng.
- Tỉ lệ sống >90% (đánh giá bằng nhuộm AO-DAPI).
Phân nhóm liều:
3 mức liều: 50, 100, 200 triệu UC-MSCs, mỗi nhóm 6 bệnh nhân.
Cách truyền:
- Truyền tĩnh mạch 1 liều duy nhất trong vòng 2 giờ sau chuẩn bị.
- Tốc độ 1–2 mL/phút, dùng bộ truyền máu có lọc 170 μm.
Tiêu chí đánh giá
Tiêu chí chính: Đánh giá an toàn và khả năng dung nạp của UC-MSCs trong 24 tuần, dựa trên:
- Biến cố bất lợi (AE) và biến cố nghiêm trọng (SAE)
- Xét nghiệm (công thức máu, sinh hóa…)
- Các đánh giá khác như điện tâm đồ
→ AEs được phân loại và chấm mức độ theo CTCAE v5.0, đồng thời đánh giá mối liên quan với điều trị.
Tiêu chí phụ: Đánh giá hiệu quả bước đầu qua thay đổi so với ban đầu tại tuần 12 và 24:
- Thang điểm: mRS, BI, NIHSS, Fugl-Meyer (FM)
- Thể tích ổ nhồi máu
- Tỷ lệ bệnh nhân đạt BI ≥ 95 (mRS: 0 = không triệu chứng, 6 = tử vong; điểm cao hơn = kết cục xấu hơn)
Tiêu chí thăm dò: Thay đổi miễn dịch ngoại vi sau điều trị UC-MSCs.
Chẩn đoán hình ảnhTop of Form: Thời điểm chụp MRI não: trước điều trị và tại 4, 12, 24 tuần sau truyền UC-MSCs.Bottom of Form
Xét nghiệm miễn dịch
- Mục tiêu: đánh giá thay đổi miễn dịch ngoại vi trước và sau điều trị UC-MSCs.
- Định lượng cytokine (12 loại): IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12P70, IL-17, IFN-α, IFN-γ, TNF-α.
Kết quả
Đặc điểm bệnh nhân
Nghiên cứu pha 1, nhãn mở, một nhánh, đơn trung tâm (NCT05697718). Trong 128 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ được sàng lọc, 22 bệnh nhân được đánh giá đủ điều kiện; tiêu chí chọn gồm: tuổi 18–80, đột quỵ tuần hoàn trước xác nhận bằng CT/MRI 12–24 tuần trước tuyển chọn, điểm NIHSS 6–20 và mục 1a <2.
Có 18 bệnh nhân (12 nam, 6 nữ; tuổi trung bình 52,5 ± 9,0) được tuyển từ 4/2023–1/2024. Tất cả nhận một lần truyền tĩnh mạch UC-MSCs với liều tăng dần 50, 100 hoặc 200 triệu tế bào (mỗi nhóm n = 6). Tại thời điểm vào nghiên cứu (12–24 tuần sau đột quỵ), bệnh nhân có mRS trung vị 4,5 (IQR 4–5) và NIHSS trung vị 9 (IQR 8–12). Thời gian trung bình từ khởi phát đến truyền tế bào là 122,2 ± 22,7 ngày.
Hình 1. Sơ đồ quy trình nghiên cứu. Sau khi đánh giá đủ điều kiện, bệnh nhân được truyền tế bào và theo dõi trong 24 tuần để đánh giá dung nạp. Các đánh giá gồm: thang điểm lâm sàng, xét nghiệm máu và MRI được thực hiện trước và sau truyền.
Tiêu chí chính: Tính an toàn và khả năng dung nạp
Tất cả bệnh nhân được theo dõi 24 tuần để đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp của UC-MSCs (tiêu chí chính). Độc tính giới hạn liều (DLT) được định nghĩa là bất kỳ biến cố bất lợi (AE) độ ≥3 theo CTCAE v5.0 và có ít nhất khả năng liên quan đến điều trị.
Tổng cộng ghi nhận 48 AE (30 độ 1, 18 độ 2); tất cả bệnh nhân hồi phục tự nhiên hoặc sau can thiệp ngắn hạn. Không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) hay DLT sau truyền UC-MSCs. Các AE gồm đau/sưng chi liệt, tăng ALT, té ngã, hạ đường huyết, táo bón…; đa số được đánh giá không liên quan hoặc ít khả năng liên quan đến điều trị.
Có 2 bệnh nhân gặp 5 biến cố bất lợi (AE) được đánh giá có thể liên quan đến điều trị.
- Một bệnh nhân xuất hiện triệu chứng thoáng qua liên quan truyền (chóng mặt, buồn nôn, vã mồ hôi, mệt), xảy ra gần cuối truyền và tự hết sau ~10 phút.
- Một bệnh nhân khác (nhồi máu vỏ não bán cầu phải trước đó 103 ngày) xuất hiện cơn co giật toàn thể co cứng–co giật 1 ngày sau khi truyền 200 triệu UC-MSCs; được điều trị bằng phenobarbital tiêm bắp và levetiracetam uống. Bệnh nhân tiếp tục có 2 cơn tương tự vào ngày 81 và 140 sau truyền. Do liên quan thời gian, biến cố được phân loại bảo tồn là “có thể liên quan”, dù nhồi máu vỏ não là yếu tố nguy cơ đã biết của động kinh sau đột quỵ.
Về xét nghiệm: không ghi nhận thay đổi có ý nghĩa ở huyết học (trừ giảm tỷ lệ tế bào bạch cầu đơn nhân tại tuần 12), không thay đổi chức năng đông máu. Một số bệnh nhân có tăng nhẹ, thoáng qua D-dimer sau truyền nhưng không có triệu chứng hay bằng chứng huyết khối. Nồng độ protein toàn phần và albumin tăng có ý nghĩa (kéo dài đến tuần 24). Không ghi nhận thay đổi lâm sàng đáng kể về chức năng gan, thận, đường huyết, acid uric, lipid; ECG, MRI não và khám lâm sàng đều không phát hiện bất thường đáng kể sau điều trị.
Tiêu chí phụ: Hiệu quả bước đầu (hiệu quả sơ bộ)
Các tiêu chí phụ gồm đánh giá chức năng (mRS, BI, NIHSS, Fugl-Meyer) và thể tích ổ nhồi máu tại 12 và 24 tuần sau truyền, so với ban đầu; đồng thời ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân đạt BI ≥95. Tất cả bệnh nhân hoàn tất theo dõi 12 tuần, 16/18 bệnh nhân hoàn tất 24 tuần.
Kết quả cho thấy cải thiện điểm chức năng theo thời gian:
- mRS giảm ~0,9 điểm (12 tuần, 14/18 bệnh nhân) và ~1,0 điểm (24 tuần, 13/16).
- NIHSS giảm 1,6 điểm (12 tuần) và 2,4 điểm (24 tuần).
- Fugl-Meyer tăng 10,5 điểm (12 tuần) và 14,7 điểm (24 tuần).
- BI tăng 23,9 điểm (12 tuần) và 31,6 điểm (24 tuần); có 3/18 bệnh nhân đạt BI ≥95 tại 12 tuần và 5/16 tại 24 tuần.
Không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa giữa các mức liều và không có tương tác thời gian–liều
Thể tích ổ nhồi máu được đo bởi người đánh giá độc lập, làm mù, sử dụng phần mềm ITK-SNAP trên ảnh MRI FLAIR. So với ban đầu, thể tích nhồi máu tăng nhẹ không đáng kể tại 12 tuần (+0,5 ± 3,7 mL) và giảm nhẹ tại 24 tuần (−1,4 ± 7,1 mL), không có ý nghĩa thống kê.
Phân tích thăm dò hậu nghiệm theo kích thước ban đầu (≤50 mL vs. >50 mL) cho thấy nhóm ổ nhồi máu nhỏ có xu hướng giảm thể tích nhiều hơn, nhưng không ghi nhận khác biệt về cải thiện chức năng.
Tiêu chí thăm dò: Thay đổi miễn dịch ngoại vi sau điều trị
Các quần thể lympho ngoại vi và các chất trung gian viêm tuần hoàn được đánh giá nhằm khảo sát thay đổi miễn dịch sau truyền UC-MSCs. Phân tích bằng flow cytometry cho thấy biến đổi nhẹ, thoáng qua trong thành phần tế bào miễn dịch: giảm tỷ lệ CD3+, CD4+ T, CD19+ B và tỷ lệ CD4/CD8; đồng thời tăng CD8+ T và tế bào NK. Các thay đổi rõ hơn ở giai đoạn sớm sau truyền, nhưng không có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các thời điểm hay giữa các mức liều.
Phân tích định lượng cytokine huyết tương cho thấy xu hướng nhẹ giảm các cytokine tiền viêm (IL-5, IL-1β, IL-17A) và tăng các cytokine kháng viêm (IL-4, IL-10) sau điều trị. Các thành phần bổ thể (C3, C4) và immunoglobulin (IgA, IgG, IgM) tăng nhẹ, trong khi CRP có xu hướng giảm.
Phân tích tương quan hậu nghiệm cho thấy: thay đổi IL-4 và IL-10 tương quan thuận với cải thiện điểm Fugl-Meyer tại 24 tuần; ngược lại, thay đổi immunoglobulin (IgA, IgG, IgE) tương quan nghịch với cải thiện chức năng.
Thảo luận
Thử nghiệm pha 1 này cung cấp bằng chứng ban đầu cho thấy truyền tĩnh mạch UC-MSCs dị ghép đông lạnh ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não bán cấp là an toàn và dung nạp tốt. Không ghi nhận SAE hay DLT; các tác dụng phụ hiếm, chủ yếu nhẹ và thoáng qua.
Các tác dụng phụ liên quan truyền gồm chóng mặt, buồn nôn, vã mồ hôi, mệt mỏi—phù hợp với các nghiên cứu trước. Không ghi nhận biến cố tắc mạch; tuy có tăng nhẹ D-dimer thoáng qua nhưng không có biểu hiện lâm sàng. Phản ứng viêm–đông máu tức thì (IBMIR) có thể xảy ra nhưng ở mức hạn chế với liều vừa và tế bào ít lần cấy chuyền.
Một vấn đề an toàn đáng chú ý là co giật sau truyền: ghi nhận 1 trường hợp, có thể liên quan điều trị nhưng cũng có yếu tố nguy cơ nền (nhồi máu vỏ não lớn). Tỷ lệ co giật không cao hơn so với bệnh nhân không điều trị tế bào, nhưng vẫn cần theo dõi chặt. Nguy cơ sinh u chưa rõ, nên cần theo dõi dài hạn (đến 30 năm).
Về hiệu quả, có cải thiện chức năng (mRS, NIHSS, FM, BI) ở nhiều bệnh nhân, nhưng chưa thể khẳng định do điều trị vì thiếu nhóm chứng, có thể bị ảnh hưởng bởi phục hồi tự nhiên và phục hồi chức năng. Không ghi nhận thay đổi đáng kể về thể tích ổ nhồi máu. Không thấy mối liên hệ rõ ràng giữa liều và hiệu quả.
Phân tích miễn dịch cho thấy thay đổi nhẹ, thoáng qua, gợi ý tác dụng điều hòa miễn dịch của MSCs. Một số chỉ dấu miễn dịch có tương quan với cải thiện chức năng, nhưng chỉ mang tính thăm dò, chưa chứng minh quan hệ nhân quả.
Kết luận: Truyền tĩnh mạch UC-MSCs là khả thi và an toàn bước đầu ở 3 mức liều. Các tín hiệu về hiệu quả và miễn dịch còn mang tính gợi ý, cần được xác nhận bằng các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, quy mô lớn hơn.
Hạn chế của nghiên cứu
- Cỡ mẫu nhỏ, không nhóm chứng → khó khẳng định hiệu quả.
- Thiết kế nhãn mở, điều trị không chuẩn hóa → dễ nhiễu (hồi phục tự nhiên, phục hồi chức năng).
- Chưa đánh giá được liều tối ưu, biến thiên bệnh nhân lớn.
- Theo dõi & chỉ số hình ảnh hạn chế, thay đổi ít.
- Phân tích miễn dịch chỉ thăm dò, không suy ra nhân quả.
→ Kết quả hiệu quả chỉ mang tính gợi ý, cần RCT quy mô lớn để xác nhận.
Tài liệu tham khảo
Lili Cui, Ming Xiao, Qian Zhang, Haijie Liu, Yi Ren, Gaoting Ma, Da Zhou, Qingfeng Ma, Hui Yao, Ming Lin, Daiquan Gao, Linlin Ye, Ran Wang, Yelin Wang, Lan Zhang, Lianmei Zhong, Ge Gao, Jieli Chen, Jukka Jolkkonen, Johannes Boltze, Junwei Hao (2026). Intravenous human umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for ischemic stroke (MERIT): A phase 1 trial. Cell Reports Medicine, 102836.
Nguồn: Cell Reports Medicine
Link: https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00253-3
