Stem Cells Translational Medicine, 05/08/2026
Giới thiệu
Viêm khớp dạng thấp (Rheumatoid arthritis – RA) là bệnh viêm hệ thống mạn tính, gây viêm màng hoạt dịch và có thể dẫn đến phá hủy khớp, tàn tật. DMARD sinh học (bDMARDs) và DMARD tổng hợp nhắm trúng đích (tsDMARDs) đã cải thiện hiệu quả điều trị RA nhưng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và một số biến cố bất lợi: ức chế TNF-α liên quan đến lao và ung thư da không melanoma, rituximab liên quan đến viêm gan B, còn thuốc ức chế JAK làm tăng nguy cơ herpes zoster và có thể tăng nguy cơ ác tính.
Do đó, liệu pháp MSC đang được nghiên cứu như một hướng điều trị tiềm năng nhờ khả năng tái tạo mô và điều hòa miễn dịch, thông qua ức chế hoạt hóa tế bào miễn dịch, giảm tăng sinh tế bào T/B, thúc đẩy đại thực bào M2 và tăng Treg.
MSC nguồn gốc từ máu cuống rốn người (hUCB-MSCs) có ưu điểm thu nhận không xâm lấn, khả năng tăng sinh cao và tính sinh miễn dịch thấp. Nghiên cứu pha 1a trước đây cho thấy một lần truyền tĩnh mạch hUCB-MSCs có hồ sơ an toàn chấp nhận được sau 4 tuần ở bệnh nhân RA.
Tuy nhiên, dữ liệu về an toàn dài hạn còn hạn chế. Vì vậy, nghiên cứu này đánh giá tính an toàn trong 5 năm sau một lần truyền tĩnh mạch hUCB-MSCs ở bệnh nhân RA.
Vật liệu và phương pháp
Thiết kế nghiên cứu và đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu, quan sát trong 5 năm, theo dõi các bệnh nhân từ thử nghiệm CURE-iv (NCT02221258) – nghiên cứu pha I, nhãn mở, tăng liều đánh giá tính an toàn và lâm sàng của hUCB-MSCs truyền tĩnh mạch.
Tiêu chuẩn tham gia:
- ≥18 tuổi và đáp ứng tiêu chuẩn phân loại RA của ACR/EULAR 2010.
- DAS28 (disease activity score 28) >3,2 dù đang điều trị bằng methotrexate (MTX).
Trong CURE-iv, bệnh nhân được truyền tĩnh mạch một lần hUCB-MSCs với liều 2,5 × 10⁷; 5 × 10⁷ hoặc 1 × 10⁸ tế bào. Bệnh nhân được theo dõi tối đa 5 năm hoặc đến khi hoàn tất nghiên cứu, tử vong, rút đồng thuận hoặc mất theo dõi. Trong thời gian này, bệnh nhân được điều trị theo thực hành tiêu chuẩn của bác sĩ và ghi nhận việc sử dụng DMARDs.
Nghiên cứu được Hội đồng Đạo đức phê duyệt, tuân thủ Good Clinical Practice và Tuyên bố Helsinki; tất cả người tham gia đều ký đồng thuận tham gia bằng văn bản.
Hồ sơ an toàn
Mục tiêu chính: Đánh giá tính an toàn dài hạn của một lần truyền tĩnh mạch hUCB-MSCs trong 5 năm theo dõi.
- Biến cố bất lợi (AEs) và biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs) được ghi nhận tại 3, 6, 12 tháng sau truyền và hàng năm.
- SAE được xác định theo tiêu chí FDA, bao gồm biến cố đe dọa tính mạng, cần nhập viện, gây tàn tật đáng kể, dị tật bẩm sinh hoặc tử vong.
- Các AE đặc biệt được quan tâm: nhiễm trùng nghiêm trọng/cơ hội, biến cố tim mạch bất lợi nghiêm trọng (MACEs), biến cố huyết khối–thuyên tắc và bệnh lý ác tính.
- Mỗi lần tái khám thực hiện khám lâm sàng, xét nghiệm và điện tâm đồ (ECG).
Đánh giá mối liên quan nhân quả: do bác sĩ nghiên cứu thực hiện dựa trên thời điểm xuất hiện biến cố, tính hợp lý về mặt sinh học và các nguyên nhân khác như hoạt tính bệnh nền và thuốc dùng đồng thời. Tất cả biến cố được đánh giá thống nhất theo các tiêu chí định trước; không có hội đồng độc lập đánh giá biến cố.
Đánh giá lâm sàng hoạt tính bệnh
Để đánh giá tính an toàn dài hạn trong bối cảnh lâm sàng, hoạt tính bệnh được theo dõi theo thời gian bằng DAS28. Đồng thời, hiệu quả lâm sàng và những thay đổi trong thuốc điều trị dùng đồng thời, bao gồm bDMARDs và tsDMARDs, được thu thập từ hồ sơ bệnh án tại thời điểm ban đầu, tuần 4, tháng 3, tháng 6 và hàng năm đến 5 năm sau truyền.
Phân tích thống kê
- Biến liên tục được trình bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn (SD); biến phân loại được biểu thị bằng tần số và tỷ lệ phần trăm.
- So sánh kết quả xét nghiệm giữa thời điểm ban đầu và các thời điểm theo dõi bằng paired t-test hoặc Wilcoxon signed-rank test, áp dụng hiệu chỉnh Bonferroni cho các phép so sánh multiple.
- Ý nghĩa thống kê: P < 0,05.
Kết quả
Đặc điểm bệnh nhân ban đầu
- 9 bệnh nhân từ thử nghiệm CURE-iv được đưa vào phân tích an toàn dài hạn và hoàn tất 5 năm theo dõi.
- Mỗi bệnh nhân được truyền tĩnh mạch hUCB-MSCs một lần:
- 2,5 × 10⁷ tế bào (n = 3)
- 5,0 × 10⁷ tế bào (n = 3)
- 1,0 × 10⁸ tế bào (n = 3)
- Tuổi trung bình: 57,4 ± 10,0 tuổi; 77,8% là nữ.
- Thời gian mắc RA: 9,5 ± 8,7 năm; DAS28-ESR ban đầu: 4,53 ± 1,35.
- Tất cả bệnh nhân đều sử dụng MTX, liều trung bình 14,2 mg/tuần.
- 7 bệnh nhân sử dụng corticosteroid toàn thân, với liều trung bình 3,1 mg prednisolone/ngày hoặc tương đương.
- Không bệnh nhân nào từng sử dụng DMARD sinh học trước đó.
Tóm tắt các biến cố bất lợi (AEs)
Trong 5 năm, ghi nhận 97 AEs ở toàn bộ bệnh nhân.
- AEs thường gặp nhất:
- Thoái hóa khớp: 4 bệnh nhân (44,4%)
- Viêm mũi họng: 4 (44,4%)
- Đau/khó chịu bụng: 3 (33,3%)
- Loãng xương/thiểu xương: 3 (33,3%)
- Hẹp ống sống thắt lưng: 2 (22,2%)
- Tăng huyết áp: 2 (22,2%)
- Các AEs khác được ghi nhận ở 1 bệnh nhân/biến cố.
- 3 bệnh nhân gặp AEs nặng, mỗi bệnh nhân thuộc một nhóm liều hUCB-MSCs khác nhau. Không ghi nhận AE đe dọa tính mạng hoặc tử vong trong 5 năm.
- Có 9 SAEs ở 5 bệnh nhân (55,6%), gồm viêm mô tế bào, gãy xẹp, biến dạng chi, hẹp ống sống thắt lưng, polyp đại trực tràng, đái tháo đường, viêm xoang, tổn thương sụn chêm và đau khớp.
- Không có SAE nào được đánh giá là liên quan đến truyền hUCB-MSCs.
Các biến cố bất lợi đặc biệt được quan tâm
- Ghi nhận 1 ca nhiễm trùng nghiêm trọng (viêm mô tế bào) ở nhóm 1,0 × 10⁸ hUCB-MSCs, được điều trị khỏi bằng kháng sinh.
- 1 ca MACE (suy tim) cũng xảy ra ở nhóm liều 1,0 × 10⁸ tế bào.
- Viêm mô tế bào xuất hiện >12 tháng sau truyền, ở bệnh nhân đang dùng DMARD; suy tim xuất hiện vài năm sau truyền, ở bệnh nhân có tăng huyết áp từ trước. Do khoảng thời gian dài sau truyền và các yếu tố nguy cơ nền, cả hai biến cố được đánh giá khó có khả năng liên quan đến hUCB-MSCs và đều hồi phục không để lại di chứng.
- Sau 3 năm, ghi nhận 1 u buồng trứng lành tính ở nhóm 2,5 × 10⁷ tế bào và 1 u tuyến vú ở nhóm 5,0 × 10⁷ tế bào.
- Trong 5 năm theo dõi, không ghi nhận nhiễm trùng cơ hội, huyết khối–thuyên tắc hoặc bệnh lý ác tính.
Sự xuất hiện của biến cố bất lợi lâm sàng theo hệ cơ quan theo thời gian
Sau 1 năm kể từ một lần truyền tĩnh mạch hUCB-MSCs, tỷ lệ AEs bắt đầu tăng dần theo thời gian. Các AEs cơ xương xuất hiện xuyên suốt thời gian theo dõi, trong khi AEs liên quan đến nhiễm trùng và tiêu hóa bắt đầu được ghi nhận từ năm thứ 1 sau truyền hUCB-MSCs.
Các chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng
Giá trị trung bình của các chỉ số xét nghiệm duy trì ổn định trong 5 năm sau truyền hUCB-MSCs.
- WBC, bạch cầu trung tính và lympho tuyệt đối, hemoglobin, creatinine, cholesterol toàn phần và chức năng gan đều nằm trong giới hạn bình thường ở tất cả bệnh nhân.
- 1 bệnh nhân tăng triglyceride sau 3 tháng, sau đó trở về bình thường không cần điều trị hạ lipid.
- 1 bệnh nhân tăng bạch cầu ái toan sau 60 tháng, nhưng không kèm phát ban da hoặc triệu chứng lâm sàng khác.
Hoạt tính bệnh và thay đổi thuốc điều trị dài hạn
Sau một lần truyền tĩnh mạch hUCB-MSCs, hoạt tính bệnh giảm rõ rệt, đạt mức thấp nhất trong khoảng 3–6 tháng:
- DAS28: 4,76 ± 1,38 (ban đầu) → 2,24 ± 0,91 (tháng 3).
- Cải thiện lâm sàng nhìn chung được duy trì đến 1 năm sau truyền.
- Sau đó, hoạt tính bệnh tăng dần trở lại mức ban đầu trong 5 năm theo dõi, phù hợp với tính chất mạn tính của RA và việc chỉ sử dụng một liều hUCB-MSCs.
- 2/9 bệnh nhân (22,2%) cần tăng cường điều trị bằng bDMARD/tsDMARD để duy trì kiểm soát bệnh: 1 bệnh nhân dùng tocilizumab và 1 bệnh nhân dùng tofacitinib.
Thảo luận
Nghiên cứu cung cấp dữ liệu ban đầu về tính an toàn dài hạn của hUCB-MSCs trong RA, với thời gian theo dõi 5 năm. Trong 5 năm, một lần truyền tĩnh mạch hUCB-MSCs nhìn chung được dung nạp tốt. Không ghi nhận các biến cố muộn nghiêm trọng như nhiễm trùng cơ hội, huyết khối–thuyên tắc hoặc bệnh lý ác tính. Có 1 ca viêm mô tế bào và 1 ca suy tim ở nhóm 1,0 × 10⁸ tế bào; cả hai đều hồi phục không di chứng và được đánh giá không liên quan đến can thiệp. Không ghi nhận tử vong và các chỉ số xét nghiệm duy trì ổn định trong 5 năm.
Về hiệu quả lâm sàng, hoạt tính bệnh giảm rõ rệt sau truyền, thấp nhất ở tháng 3–6 và duy trì cải thiện đến khoảng 1 năm, sau đó tăng dần trở lại mức ban đầu trong thời gian theo dõi 5 năm. Điều này phù hợp với diễn tiến mạn tính của RA và việc chỉ sử dụng một liều điều trị. Nhìn chung, kết quả cho thấy hồ sơ cân bằng lợi ích–nguy cơ ngắn hạn thuận lợi, nhưng để kiểm soát bệnh lâu dài có thể cần điều trị lặp lại.
Về cơ chế, MSC có tác dụng điều hòa miễn dịch thông qua tăng Treg và tế bào Tr1, ức chế Th1/Th17, giảm các cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-17, IL-4 và IFN-γ, đồng thời tăng IL-10 và TGF-β. MSC còn thúc đẩy chuyển đại thực bào M1 → M2, ức chế tạo hủy cốt bào, hoạt hóa tế bào B và hoạt động của nguyên bào sợi màng hoạt dịch. Tính sinh miễn dịch thấp của hUCB-MSCs, với biểu hiện thấp MHC II và các phân tử đồng kích thích, có thể góp phần vào hồ sơ an toàn thuận lợi quan sát được.
Hạn chế chính:
- Cỡ mẫu nhỏ (n = 9), không đủ khả năng đánh giá khác biệt an toàn giữa các liều hoặc phát hiện các biến cố hiếm.
- Thiết kế nhãn mở, một nhóm, không có nhóm chứng nên không thể xác định chắc chắn quan hệ nhân quả.
- Chỉ đánh giá một lần truyền; truyền lặp lại có thể tạo ra hồ sơ nguy cơ dài hạn khác.
- Do đó, cần các nghiên cứu pha II/III, ngẫu nhiên, có đối chứng, cỡ mẫu lớn, đánh giá phác đồ đa liều và theo dõi dài hạn.
Sau 5 năm theo dõi, một lần truyền tĩnh mạch hUCB-MSCs cho thấy hồ sơ an toàn dài hạn chấp nhận được ở bệnh nhân RA, không ghi nhận các vấn đề an toàn nghiêm trọng liên quan rõ ràng đến liệu pháp. Tuy nhiên, do cỡ mẫu nhỏ và không có nhóm chứng, kết quả cần được diễn giải thận trọng và cần được xác nhận trong các nghiên cứu lớn hơn, có đối chứng và sử dụng phác đồ đa liều.
Tài liệu tham khảo
Eun Hye Park, Min Jung Kim, Kyung-Sun Kang, Kichul Shin, Long-term safety of intravenous human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cell therapy in rheumatoid arthritis: a 5-year follow-up study, Stem Cells Translational Medicine, Volume 15, Issue 8, August 2026, szag062.
Nguồn: Stem Cells Translational Medicine
Link: https://academic.oup.com/stcltm/article/15/8/szag062/8752872
