Stanford Medicine, 08/11/2022
Một kỹ thuật được phát triển tại Stanford Medicine cho phép những con chuột mắc bệnh tiểu đường nhận các tế bào tiểu đảo và phục hồi việc kiểm soát lượng đường trong máu trong thời gian dài mà không bị ức chế miễn dịch hoặc hiện tượng mô ghép chống chủ.
Theo một nghiên cứu của Stanford Medicine, những con chuột mắc bệnh tiểu đường đã được chữa khỏi bệnh sau khi cấy ghép tế bào đảo tụy tiết insulin. Các nhà nghiên cứu cho biết hệ thống miễn dịch của động vật đã được khuyến khích để chấp nhận các tế bào được hiến tặng trước khi cấy ghép thông qua một quy trình ba hướng có thể dễ dàng tái tạo ở người. Không cần điều trị ức chế miễn dịch sau khi cấy ghép để ngăn chặn sự đào thải của các tế bào tiểu đảo ngoại lai.
Giáo sư sinh học phát triển Seung Kim, tiến sĩ, bác sĩ phát biểu “Về mặt lâm sàng, các tác động rất hứa hẹn. Có rất nhiều người mắc bệnh tiểu đường trên thế giới sẽ được hưởng lợi từ việc nhận các tế bào tiểu đảo.”
Vấn đề là cấy ghép tiểu đảo đòi hỏi phải ức chế miễn dịch mãn tính, phổ biến nhất là bằng thuốc, để ngăn ngừa thải ghép. Các phương pháp tái thiết lập và chuẩn bị hệ thống miễn dịch của người nhận cấy ghép đã được phát triển để tránh điều này, nhưng các phương pháp được sử dụng thường bao gồm xạ trị và hóa trị liều cao, quá độc đối với hầu hết những người mắc bệnh tiểu đường.
Kim phát biểu thêm “Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có thể sử dụng một người hiến tặng không liên quan và tránh các phương pháp tiền xử lý độc hại vốn được yêu cầu.”
Kim, người chỉ đạo Trung tâm Nghiên cứu Bệnh tiểu đường Stanford và Trung tâm Xuất sắc JDRF, là tác giả chính của nghiên cứu, được xuất bản vào ngày 8 tháng 11 trên tạp chí Cell Reports. Tác giả chính của nghiên cứu là cựu nghiên cứu viên sau tiến sĩ Charles Chang, tiến sĩ và nghiên cứu sinh Preksha Bhagchandani.
Tiến sĩ Esther Latres, phó chủ tịch nghiên cứu tại JDRF, một tổ chức tài trợ toàn cầu chuyên điều trị chấm dứt bệnh tiểu đường type 1, phát biểu rằng: “Việc công bố công trình của Tiến sĩ Kim cung cấp bằng chứng về một lộ trình thúc đẩy khả năng dung nạp đối với cấy ghép mà không cần ức chế miễn dịch toàn thân.”
Những phát hiện này cũng có ý nghĩa vượt xa khuôn khổ bệnh tiểu đường. Kỹ thuật này, dựa trên công trình trước đó tại Stanford Medicine, có thể mở ra cơ hội cho một loại cấy ghép nội tạng mới không yêu cầu người hiến tặng phù hợp về mặt miễn dịch hoặc phải dùng thuốc ức chế miễn dịch trong nhiều năm.
Phương pháp cấy ghép kép
Bí quyết là thực hiện hai lần cấy ghép chứ không phải một lần. Nhiều năm trước, các nhà nghiên cứu từ Stanford Medicine bao gồm bác sĩ Samuel Strober, giáo sư miễn dịch học và thấp khớp, đã chỉ ra rằng việc thay thế hệ thống miễn dịch của người nhận bằng hệ thống miễn dịch của người hiến tạng — thông qua một quá trình gọi là cấy ghép tế bào gốc máu — trước khi ghép tạng đảm bảo rằng nội tạng sẽ được coi là “bản thân” và sẽ không bị cơ thể từ chối. (Đây cũng là phương pháp điều trị ung thư máu và hệ thống miễn dịch, chẳng hạn như bệnh bạch cầu và ung thư hạch.)
Nhưng xạ trị và hóa trị liệu liều cao cần thiết để tiêu diệt các tế bào gốc trong máu của người nhận gây ra hậu quả nặng nề, có khả năng gây tử vong và thường khiến bệnh nhân bị vô sinh. Nó cũng tạo tiền đề cho hệ thống miễn dịch mới tấn công các mô và cơ quan khỏe mạnh khác mà nó cho là ngoại lai — một tình trạng được gọi là mô ghép chống chủ.
Các nghiên cứu sâu hơn của Strober và những nghiên cứu viên khác, bao gồm cả đồng tác giả nghiên cứu và giáo sư y khoa Judith Shizuru, bác sĩ, tiến sĩ, cho thấy có thể không chính xác như thế, thay vì loại bỏ, hệ thống miễn dịch của người nhận trước khi chấp nhận tế bào gốc của người hiến tặng. Kết quả là tạo ra một hệ thống miễn dịch lai, được tạo thành từ cả tế bào gốc của người cho và người nhận, đồng thời giảm khả năng mắc mô ghép chống chủ. Hệ thống miễn dịch lai hoặc khảm cũng ít có khả năng từ chối cơ quan được cấy ghép, đặc biệt nếu nó phù hợp về mặt miễn dịch. Vào năm 2020, Strober và các đồng nghiệp của ông đã chỉ ra rằng hầu hết những người được ghép thận từ anh chị em hoàn toàn phù hợp đều có thể không dùng thuốc ức chế miễn dịch trong ít nhất hai năm.
Cho đến nay, chế độ điều hòa để đạt được khả năng miễn dịch khảm này là quá khắc nghiệt để sử dụng trong các tình huống không nguy hiểm đến tính mạng và các cơ quan ít nhất phải phù hợp một phần về mặt miễn dịch để tránh thuốc.
Chuẩn bị ba bước
Cách thức thực hiện ‘Chuẩn bị ba bước’. Nguồn: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01484-X
Trong nghiên cứu hiện tại, Kim và các đồng nghiệp của ông đã thử nghiệm một phương pháp ba hướng để chuẩn bị cho bệnh nhân tiểu đường được cấy ghép tế bào gốc. Họ đã kết hợp bức xạ liều thấp, một liều kháng thể nhắm mục tiêu có chọn lọc và tiêu diệt các tế bào gốc máu (tạo ra các tế bào miễn dịch) và một kháng thể khác nhắm vào các tế bào miễn dịch trưởng thành gọi là tế bào T. Họ phát hiện ra rằng điều đó là đủ để cho phép các tế bào hiến tặng tự thiết lập trong tủy xương của động vật và tạo ra một hệ thống miễn dịch khảm đầy đủ chức năng mà không có tác dụng phụ nghiêm trọng như các phương pháp khác. Những động vật mắc bệnh tiểu đường này sau đó có thể chấp nhận cấy ghép tế bào tiểu đảo từ nguồn hiến tặng tế bào gốc, ngay cả khi động vật đó hoàn toàn không phù hợp về mặt miễn dịch.
Kim phát biểu: “Chúng tôi có ý tưởng rằng chúng tôi có thể chuẩn bị sẵn sàng cho việc tủy xương tiếp nhận các tế bào gốc của nguồn hiến tặng bằng các phương pháp thay thế ít độc hại hơn. Chúng tôi thấy rằng chúng tôi có thể giảm 80% liều bức xạ và thay thế các loại thuốc hóa trị tác dụng rộng bằng các kháng thể được nhắm mục tiêu. Những con vật này nhanh chóng tăng lại số cân nặng mà chúng đã giảm do căn bệnh này và có thể duy trì mức đường huyết bình thường cho đến khi nghiên cứu kết thúc sau hơn 100 ngày.”
Những con chuột này không dễ bị nhiễm bệnh hơn những con chuột đối chứng, cho thấy hệ thống miễn dịch của chúng hoạt động bình thường và chúng có thể sinh sản và sinh ra những chú chuột con khỏe mạnh.
Kim phát biểu thêm “Điều này rất thú vị vì nhiều lý do. Cách tiếp cận này có thể được áp dụng cho bệnh tiểu đường tự miễn dịch, bao gồm cả bệnh tiểu đường type 1, và gợi ý rằng các tế bào tiểu đảo hoàn toàn không phù hợp về mặt miễn dịch có thể được sử dụng để cấy ghép. Ngoài bệnh tiểu đường, nó còn có ý nghĩa quan trọng đối với việc cấy ghép nội tạng dạng mô đặc.”
Một lưu ý trong nghiên cứu là các tế bào gốc và tế bào tiểu đảo của nguồn hiến tặng phải đến từ cùng một loài động vật và các tế bào tiểu đảo của người rất khó kiếm. Kim và các đồng nghiệp trong Sáng kiến thay thế đảo tụy và dung nạp miễn dịch của Stanford đang điều tra xem liệu các tế bào tiểu đảo chức năng có thể được tạo ra trong phòng thí nghiệm từ các tế bào gốc đa năng hay liệu một quần thể nhỏ tế bào tiểu đảo người có thể được phát triển và nhân rộng trong phòng thí nghiệm để tạo ra nhiều tế bào các tế bào tiểu đảo có thể cấy ghép khác được hay không.
Kim bổ sung thêm “Nếu chúng tôi thành công, chúng tôi có thể nhìn thấy một tương lai nơi chúng tôi có thể điều trị cho những người mắc bệnh tiểu đường ngay từ khi còn nhỏ để ngăn ngừa hoặc giảm thiểu các vấn đề sức khỏe suốt đời,”
Nghiên cứu được tài trợ bởi JDRF, Viện Y tế Quốc gia (cấp R01 DK107507, R01 DK108817, U01DK123743 và P30 DK116074), Viện Nghiên cứu Sức khỏe Bà mẹ và Trẻ em Stanford, Chương trình Đào tạo Nhà khoa học Y khoa Stanford, Quỹ H.L. Snyder, Bệnh tiểu đường Stanford Trung tâm nghiên cứu Islet Core, gia đình Reid và gia đình Skeff.
Chang là nhân viên và cổ đông của Jasper Therapeutics, Inc., và đồng tác giả nghiên cứu Judy Shizuru là đồng sáng lập, cổ đông và giám đốc của công ty.
Tài liệu tham khảo:
Charles A. Chang, Preksha Bhagchandani, Jessica Poyser, Brenda J. Velasco, Weichen Zhao, Hye-Sook Kwon, Everett Meyer, Judith A. Shizuru, Seung K. Kim. Curative islet and hematopoietic cell transplantation in diabetic mice without toxic bone marrow conditioning. Cell Reports, 2022; 41(6) DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111615
Nguồn: Stanford Medicine
Link: https://med.stanford.edu/news/all-news/2022/11/islet-transplant-diabetes.html
