Science Daily, 28/01/2022
Theo một nghiên cứu mới từ các nhà nghiên cứu tại Weill Cornell Medicine, một loại protein điều khiển cách DNA được bao bọc trong nhiễm sắc thể có vai trò chính trong đảm bảo chức năng bình thường của tế bào gốc máu, nơi sản sinh ra tất cả các tế bào máu trong cơ thể.
Protein, được gọi là histone H3.3, tổ chức các cấu trúc giống như ống chỉ mà xung quanh được DNA bao bọc ở thực vật, động vật và hầu hết các sinh vật khác. Các histone tạo khả năng nén chặt DNA và đóng vai trò là nền tảng cho các biến đổi hóa học nhỏ – được gọi là biến đổi biểu sinh – có thể nới lỏng hoặc thắt chặt DNA được bao bọc để kiểm soát hoạt động của gen cục bộ.
Nghiên cứu được đăng ngày 27 tháng 12 trên tạp chí Nature Cell Biology, đã xem xét vai trò của H3.3 đối với tế bào gốc máu, còn được gọi là tế bào gốc tạo máu (HSC), là trọng tâm chính của nỗ lực phát triển y học dựa trên tế bào gốc. Thông thường hầu hết các HSC ở trạng thái giống như gốc, không ràng buộc, nơi chúng có thể tồn tại lâu dài, tự đổi mới từ từ, trong khi một số HSC trưởng thành hoặc “biệt hóa” để tạo ra tất cả các loại tế bào máu chuyên biệt dòng khác nhau. Nghiên cứu cho thấy rằng H3.3 là rất quan trọng cho cả hai quá trình; loại bỏ protein này khỏi HSCs dẫn đến giảm thời gian sống của HSC, làm mất cân bằng các dòng tế bào máu được tạo ra bởi HSC và các bất thường khác.
Đồng tác giả nghiên cứu, Tiến sĩ Shahin Rafii, Giám đốc Viện Tế bào gốc Ansary, trưởng Bộ phận Y học Tái tạo và Giáo sư Arthur B. Belfer về Y học Di truyền tại Weill Cornell Medicine, cho biết: “Làm thế nào các tế bào gốc tạo máu điều phối quá trình tự làm mới và biệt hóa của chúng thành các loại tế bào máu khác nhau một cách cân bằng vẫn còn là một bí ẩn lớn, nhưng nghiên cứu này giúp chúng tôi hiểu rõ hơn về các quá trình đó ở cấp độ phân tử và cung cấp cho chúng tôi nhiều manh mối mới.”
Nghiên cứu là sự hợp tác bao gồm đồng tác giả đứng đầu và đồng tác giả cấp cao, Tiến sĩ Ying Liu và Tiến sĩ Peipei Guo, những người hướng dẫn cấp cao trong Phòng thí nghiệm Rafii; đồng tác giả chính Tiến sĩ Duancheng Wen, phó giáo sư nghiên cứu y học sinh sản trong sản phụ khoa; và đồng tác giả, Tiến sĩ Steven Josefowicz, trợ lý giáo sư bệnh học và y học phòng thí nghiệm và là thành viên của Trung tâm Ung thư Sandra và Edward Meyer, tất cả đều thuộc Weill Cornell Medicine.
HSC là một trong những tế bào gốc được nghiên cứu nhiều nhất vì tầm quan trọng của chúng đối với sức khỏe và bệnh tật, cũng như tiềm năng của chúng trong y học tái tạo. Một HSC đơn lẻ có thể biệt hóa thành tất cả các dòng tế bào máu, từ tế bào hồng cầu và tiểu cầu đến tế bào T, tế bào B và đại thực bào. Sự hiểu biết chính xác hơn về cách hoạt động của HSC có thể mang đến nhiều ứng dụng bao gồm máu nuôi cấy trong phòng thí nghiệm để truyền và cấy ghép HSC tốt hơn cho bệnh nhân ung thư. Ngoài ra, việc hiểu cách HSCs, khi nhận được các đột biến sai lệch, phát sinh bệnh bạch cầu có thể dẫn đến việc phát triển các liệu pháp mới cho các bệnh ác tính thường khó chữa này.
H3.3 cũng là trọng tâm chính được các nhà sinh học quan tâm trong những năm gần đây, bởi bằng chứng về tầm quan trọng của nó đối với HSC và các tế bào gốc khác – và vai trò của nó trong các bệnh ung thư khác nhau khi bị đột biến – đã được khẳng định. Nhưng những gì histone H3.3 thực hiện trong HSC và trong các loại tế bào khác nơi nó xuất hiện, vẫn chưa rõ ràng.
Tiến sĩ Wen chia sẻ: “Thêm vào sự phức tạp của dự án này, đó là hai gen khác nhau (H3.3A và H3.3B) mã hóa cho cùng một protein H3.3. Do đó, chúng tôi đã phải cẩn thận xóa cả hai gen ở chuột bằng kỹ thuật di truyền, một nhiệm vụ cực kỳ nghiêm trọng đòi hỏi rất nhiều thao tác di truyền của tế bào gốc.”
“Mô hình chuột mạnh mẽ của chúng tôi cho phép loại bỏ hoàn toàn và có thể cảm ứng được protein H3.3 trong tất cả các cơ quan, hoặc các loại cơ quan cụ thể, ở giai đoạn phát triển được chọn của chuột”, Tiến sĩ Liu, đồng thời là cộng sự nghiên cứu trong phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Rafii cho biết. “Sử dụng phương pháp này, chúng tôi đã chỉ ra rằng sự vắng mặt của H3.3 ở tuổi trưởng thành chủ yếu gây ra sự thiếu hụt các HSC có thời gian sống dài, và khả năng tự đổi mới mà quá trình sản xuất tế bào máu trong tương lai phụ thuộc vào. Đồng thời, các HSC bị ảnh hưởng được biệt hóa thành các loại tế bào máu trưởng thành có sự nghiêng lệch hoặc thiên vị bất thường đối với một số loại bạch cầu, bao gồm bạch cầu hạt và đại thực bào.”
“Quan trọng nhất, chúng tôi đã tìm thấy bằng chứng cho thấy H3.3 có tác động lên HSC một phần bằng cách gắn một số dấu hiệu biểu sinh quan trọng tại các gen phát triển và retrovirus nội sinh (ERV),” cô ấy nói thêm, “là tàn tích của virus đã từng tự ghi vào DNA của tổ tiên tiến hóa xa.”
“Một quan sát thú vị là việc xóa bỏ H3.3 gây ra mất các dấu biểu sinh thường ngăn chặn ERV, dẫn đến việc kích hoạt phản ứng viêm trong các tế bào bị ảnh hưởng, và sau đó thúc đẩy sự sản xuất sai lệch của các tế bào đối với các loại tế bào máu” – Tiến sĩ Guo, đồng thời là cộng sự nghiên cứu trong phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Rafii, cho biết.
Đồng tác giả Andrew Daman, một nghiên cứu sinh của Trường Đại học Khoa học Y tế Weill Cornell tại phòng thí nghiệm Josefowicz cho biết: “H3.3 dường như đang hoạt động như một nhân tố điều hòa chính trong quá trình tự đổi mới và biệt hóa trong HSC – điều này rất hoang dã và gợi ý về một tiềm năng rất rộng như một mục tiêu điều trị vào một ngày nào đó.”
Tiến sĩ Liu nói: “Thông điệp muốn gửi đến của chúng tôi là sự phát triển bình thường của tế bào máu đòi hỏi sự điều hòa biểu sinh thích hợp do H3.3 cung cấp.”
Nhóm hiện đang lên kế hoạch cho các nghiên cứu sâu hơn, trong HSC và các loại tế bào khác, để hiểu chi tiết hơn cách H3.3 phát huy tác dụng của nó và điều gì sẽ xảy ra khi nó vắng mặt. Quan trọng hơn, việc phát triển các phương pháp tiếp cận để theo dõi H3.3 điều khiển bối cảnh biểu sinh có thể cho phép chúng tăng sản xuất máu hiệu quả hơn. Tiến sĩ Rafii, cũng là thành viên của Trung tâm Ung thư Meyer cho biết: “Cuối cùng, nhóm của chúng tôi đang điều tra cách H3.3 kiểm soát chức năng của các tế bào hỗ trợ nuôi dưỡng, chẳng hạn như các mạch máu điều phối quá trình tự đổi mới tế bào gốc và có thể ngăn chặn sự xuất hiện của các khối u ác tính như bệnh bạch cầu.”
Tài liệu tham khảo:
Peipei Guo, Ying Liu, Fuqiang Geng, Andrew W. Daman, Xiaoyu Liu, Liangwen Zhong, Arjun Ravishankar, Raphael Lis, José Gabriel Barcia Durán, Tomer Itkin, Fanying Tang, Tuo Zhang, Jenny Xiang, Koji Shido, Bi-sen Ding, Duancheng Wen, Steven Z. Josefowicz, Shahin Rafii. Histone variant H3.3 maintains adult haematopoietic stem cell homeostasis by enforcing chromatin adaptability. Nature Cell Biology, 2021; 24 (1): 99 DOI: 10.1038/s41556-021-00795-7
Nguồn: Weill Cornell Medicine
