Signals, 09/11/2023
Bởi Kevin Robb
BlueRock Therapeutics đã tạo ra tiếng vang lớn trên các phương tiện truyền thông với thông báo về dữ liệu thử nghiệm lâm sàng pha I khả thi trên bemdaneprocel (BRT-DA01), một liệu pháp dopaminergic có nguồn gốc từ tế bào gốc, giúp điều trị bệnh Parkinson. Cuộc thử nghiệm là kết quả nghiên cứu và đầu tư của nhiều thập kỷ qua, đã mang lại bước tiến mới trong ứng dụng lâm sàng.
Được thành lập vào năm 2016 bởi Versant Ventures và Bayer LEAPS, sáng lập bởi các nhà khoa học là Tiến sĩ Lorenz Studer (Viện Sloan Kettering) và Gordon Keller (Mạng lưới Y tế Đại học), sứ mệnh của BlueRock Therapeutics là khám phá và phát triển các liệu pháp mới có nguồn gốc từ tế bào gốc để cải thiện phương pháp điều trị cho bệnh nhân. Với thử nghiệm lâm sàng gần đây, bemdaneprocel là sản phẩm tiên tiến nhất của công ty. Hành trình nghiên cứu từ phòng thí nghiệm đến thử nghiệm lâm sàng của bemdaneprocel, Tiến sĩ Stefan Irion (Giám đốc Khoa học, BlueRock Therapeutics) đã trình bày trong cuộc phỏng vấn về liệu pháp nghiên cứu tế bào tại Cuộc họp Till & McCulloch năm 2023 .
Bệnh Parkinson: Bệnh lý và phương pháp điều trị hiện nay
Bệnh Parkinson là một bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến, ước tính có đến 100.000 người Canada và 10 triệu người trên toàn cầu mắc phải. Tình trạng này tiến triển và gây ra sự suy giảm chức năng vận động, bao gồm run , cứng cơ, mất vận động tự chủ và mất ổn định tư thế. Các triệu chứng không liên quan đến vận động bao gồm như rối loạn tâm trạng, suy giảm nhận thức và các vấn đề về giấc ngủ.
Bệnh lý của bệnh Parkinson có liên quan đến sự chết đi của các tế bào thần kinh ở vùng đặc chất đen. Ở vùng não này, một loại protein có tên là alpha-synuclein bị gấp sai, tạo thành các mảng gọi là thể Lewy góp phần gây tổn thương tế bào. Vùng đặc chất đen chứa rất nhiều tế bào thần kinh biểu hiện dopamine – một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng liên quan đến việc truyền tín hiệu đến các vùng khác của não.
Không có cách chữa trị bệnh Parkinson và phương pháp điều trị đầu tiên liên quan đến việc sử dụng tiền chất dopamine, L-DOPA, nó giúp khôi phục mức độ của chất dẫn truyền thần kinh. Tuy nhiên, khi bệnh tiến triển, L-DOPA trở nên kém hiệu quả hơn và trong một số trường hợp hoàn toàn không còn hiệu quả. Can thiệp phẫu thuật như kích thích não sâu là một lựa chọn nhưng một số bệnh nhân vẫn kháng cự với phương pháp điều trị. Do đó, liệu pháp tế bào là một hướng nghiên cứu hấp dẫn, mang lại tiềm năng điều trị lâu dài bằng cách sử dụng tế bào sống để thay thế các tế bào thần kinh biểu hiện dopamine bị tổn thương do bệnh.
Liệu pháp tế bào cho bệnh Parkinson: Thử nghiệm ban đầu
Như Irion đã tóm tắt, liệu pháp tế bào điều trị bệnh Parkinson bắt đầu xuất hiện trong các thử nghiệm lâm sàng vào cuối những năm 1990 và đầu những năm 2000. Trong những thử nghiệm đầu tiên này, một số loại tế bào biểu hiện dopamine khác nhau đã được khám phá, bao gồm tế bào biểu mô sắc tố võng mạc, tế bào động mạch cảnh tự thân, tế bào tủy thượng thận và tế bào thai nhi. Ngoại trừ trường hợp sau này, các thử nghiệm liên quan đến các loại tế bào khác nhau này phần lớn đều không thành công.
Với dư kiến ban đầu, các nghiên cứu về ghép tế bào bào thai vào não của bệnh nhân mắc bệnh Parkinson đã dẫn đến hai thử nghiệm lớn có đối chứng giả dược, nhưng cuối cùng chúng không chứng minh được hiệu quả. Tuy nhiên, các thử nghiệm trên người đã cung cấp những thông tin hữu ích bao gồm các báo cáo nghiên cứu trường hợp về khám nghiệm tử thi bệnh nhân chứng minh rằng tế bào ghép của thai nhi có thể tồn tại và tích hợp với mạch thần kinh nội sinh, tồn tại đến 24 năm sau khi cấy ghép.
Phương pháp tiếp cận tế bào bào thai có một số hạn chế, bao gồm nguồn cung cấp tế bào hạn chế và tính không đồng nhất của quần thể tế bào có thể ảnh hưởng đến hiệu quả. Do đó, nghiên cứu đã chuyển sang sử dụng tế bào gốc đa năng như một nguồn tế bào cung cấp ổn định, nhân rộng và đặc biệt hơn là tạo ra các tế bào thần kinh biểu hiện dopamine. Song song đó, một tập đoàn toàn cầu có tên G-Force PD được thành lập vào năm 2014 bởi những người đứng đầu trong lĩnh vực này, bao gồm cả Studer, người đồng sáng lập cuối cùng của BlueRock Therapeutics. Mục đích của tập đoàn này là tập hơp sự đồng thuận và cung cấp thông tin về thiết kế thông minh cho làn sóng thử nghiệm lâm sàng tiếp theo liên quan đến các tế bào thần kinh có nguồn gốc từ tế bào gốc để điều trị bệnh Parkinson
Sự phát triển tiền lâm sàng của bemdaneprocel
Phòng thí nghiệm Studer từ lâu đã quan tâm đến tế bào gốc và nghiên cứu bệnh Parkinson. Vào năm 2011, phòng thí nghiệm đã xuất bản một bài báo mang tính đột phá trên tạp chí Nature mô tả chi tiết việc tạo ra các tế bào thần kinh dopaminergic não giữa có kiểm soát từ tế bào gốc phôi người. Nghiên cứu này đã cung cấp một nền tảng quan trọng và dẫn đến hàng triệu khoản tài trợ để phát triển liệu pháp tế bào cho các thử nghiệm lâm sàng. Để làm được như vậy, nhóm nghiên cứu cần điều chỉnh quy trình giúp nó hiệu quả hơn, áp dụng phương pháp kích hoạt đường dẫn tín hiệu Wingless/In-1 (Wnt) hai pha để sản xuất các tế bào thần kinh dopaminergic cấp độ lâm sàng mà họ đã báo cáo sau 10 năm bài báo trên tạp chí Nature được xuất bản.
Bằng cách sử dụng quy trình biệt hóa mới, phòng thí nghiệm của Studer đã thực hiện thử nghiệm tiền lâm sàng rộng rãi đối với bemdaneprocel, công bố phát hiện của họ trên bài báo Cell Stem Cell vào năm 2021. Những nghiên cứu này bao gồm việc xác định các dấu hiệu biệt hóa phân tích bằng PCR để xác định kiểu hình của sản phẩm tế bào và đảm bảo tính ổn định sau khi bảo quản lạnh và chuyển qua thiết bị phân phối. Sử dụng mô hình chuột, nhóm đã thực hiện các nghiên cứu về phân bố sinh học, độc tính và khả năng tạo khối u để chứng minh tính an toàn của phương pháp điều trị.
Cùng với đó, các tác giả đã báo cáo kết quả thử nghiệm hiệu quả trên mô hình chuột mắc bệnh Parkinson. Nghiên cứu đánh giá hành vi của chuột khi được điều trị bằng amphetamine và đặt trong một cái bát hình bán cầu. Những con chuột bị thiếu tế bào thần kinh biểu hiện dopamine sẽ quay vòng tròn do suy giảm khả năng vận động và những chuyển động quay này có thể dễ dàng định lượng được. Bằng cách sử dụng cách này, nhóm Studer đã chỉ ra rằng những con chuột được cấy bemdaneprocel đã có sự điều hướng đúng so với những con chuột đối chứng, cung cấp bằng chứng quan trọng cho sự phục hồi chức năng của chúng.
Với những dữ liệu về hiệu quả và an toàn tiền lâm sàng đầy hứa hẹn này, BlueRock Therapeutics đã khởi xướng kế hoạch thử nghiệm lâm sàng ở người. Dựa trên các nghiên cứu trước đây như thử nghiệm lâm sàng về tế bào bào thai, nghiên cứu trên loài gặm nhấm, nhóm nghiên cứu đã ước tính về liều bemdaneprocel cần thiết để điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh Parkinson.
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I
Bằng cách sử dụng dữ liệu tiền lâm sàng, BlueRock Therapeutics đã nhận được sự chấp thuận từ Bộ Y tế Canada và Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ để tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I. Bắt đầu từ năm 2021, các địa điểm thử nghiệm bao gồm Bệnh viện Toronto Western, Đại học California Irvine, Cao đẳng Y tế Weill Cornell và Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering. Thử nghiệm nhãn mở bao gồm 12 bệnh nhân, trong đó 5 bệnh nhân đầu tiên được dùng bemdaneprocel liều thấp (1,8 triệu tế bào) và những bệnh nhân tiếp theo được điều trị với liều cao (5,4 triệu tế bào). Thực hiện cấy ghép chính xác các tế bào vào não thông qua một lỗ khoan duy nhất xuyên qua hộp sọ. Các bệnh nhân sẽ được theo dõi trong hai năm và Irion đã trình bày các kết quả tạm thời trong một năm hiện đã được thu thập toàn bộ nhóm thử nghiệm.
Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu có độ tuổi trung bình là 66 tại thời điểm điều trị và có biểu hiện bệnh Parkinson ở giai đoạn từ trung bình đến nặng. Họ được dùng thuốc ức chế miễn dịch trong một năm sau khi điều trị để có thời gian cho hàng rào máu não lành lại sau cuộc phẫu thuật ban đầu để nó có thể bảo vệ các tế bào được cấy ghép khỏi sự nhận biết miễn dịch sau đó.
Mục tiêu chính của thử nghiệm là đánh giá độ an toàn và khả năng dung nạp, như đã báo cáo trong thông cáo báo chí trước đó, không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào liên quan đến liệu pháp tế bào được quan sát thấy. Các tác dụng phụ được báo cáo ở mức độ nhẹ hoặc trung bình và liên quan đến chế độ ức chế miễn dịch. Vào thời điểm Irion trình bày, không có bệnh nhân nào rút khỏi nghiên cứu.
Dữ liệu về hiệu quả cần được giải thích một cách thận trọng vì nghiên cứu này là một thử nghiệm nhãn mở nhỏ có nguy cơ tác dụng giả dược và hệ thống tính điểm lâm sàng cho thấy bệnh nhân đã cải thiện, đặc biệt là những bệnh nhân trong nhóm dùng liều cao. Ngoài ra, hình ảnh chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) đã được thực hiện ở bệnh nhân để đo sự hấp thu của chất tương tự dopamine tổng hợp và chất đánh dấu phóng xạ để hình dung các vùng não chứa tế bào thần kinh dopaminergic. Kết cho thấy các tế bào được cấy ghép vẫn tồn tại và tồn tại sau một năm theo dõi, với việc cấy ghép vào vùng não dự kiến.
Trước những kết quả đáng mong đợi này, BlueRock Therapeutics đã công bố kế hoạch bắt đầu tuyển bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II trong nửa đầu năm 2024. Nghiên cứu sẽ cung cấp các thông tin mới về hiệu quả của bemdaneprocel đối với bệnh nhân mắc bệnh Parkinson.
Nguồn: Signals
