Science Daily, 21/03/2023
Các nhà nghiên cứu tại Đại học Y khoa Lund đã xác định cơ chế mới liên kết với quá trình chuyển hóa của ribonucleic acids, RNA làm phát triển bệnh bạch cầu ở bệnh nhân hội chứng loạn sinh tủy (myelodysplastic syndrome –MDS). Trong nghiên cứu mới được công bố trên tạp chí Molecular Cell, họ có thể giải thích điều gì làm các tế bào gốc tạo máu có mang những đặc điểm ác tính của bệnh ung thư.
Ghép nối RNA là kết quả chính của quá trình điều hòa biểu hiện gen, định dạng tế bào trong suốt quá trình phát triển, thường bị biến đổi thường thấy ở bệnh ung thư ở người. Quá trình này được trung gian bởi các một bộ máy phân tử phức tạp, được biết đến là các thể cắt ghép (spliceosome), mà chúng có thể tạo ra nhiều protein khác biệt về chức năng từ các gen đơn.
Nhóm nghiên cứu được dẫn đầu bởi bác sĩ Cristian Bellodi vừa mới khám phá cơ chế kiểm soát di truyền điều chỉnh các thành phần ghép nối riêng biệt, được biết như là các yếu tố ghép nối, trong tế bào mang các nhân tố gây ung thư phổ biến ở bệnh ung thư ở người.
Công việc này đã làm sáng tỏ các protein ghép nối lõi, như SF3B1, thường bị đột biến ở rất nhiều loại ung thư. Các đột biến yếu tố ghép nối thường phổ biến ở bệnh nhân hội chứng loạn sinh tủy –MDS, nhóm các các rối loạn về máu dị thể đặc trưng bởi các tế bào gốc tạo máu bị khiếm khuyết và nguy cơ cao phát triển bệnh bạch cầu. Các nhà nghiên cứu giải thích thêm “Bằng chứng tích lũy làm sáng tỏ cơ chế ghép nối bất thường trong bệnh ung thư ngay cả khi không có các đột biến yếu tố ghép nối. Tuy nhiên, người ta hiểu biết rất ít về sự góp phần của các nhân tố ghép nối không bị đột biến trong sự tiến hóa ung thư”.
Nhóm nghiên cứu đã bắt đầu điều tra các mức độ hoạt động của SF3B1 không bị đột biến, thành phần của các thể ghép nối lõi, gây nên bệnh MDS. Với nhóm của giáo sư Eva Hellström-Lindberg tại Viện Karolinska, Maciej Cieśla và công sự đã khám phá ra sự điều hòa dạng kim tự tháp các mức biểu hiện SF3B1 trong suốt quá trình chuyển đổi từ bệnh MDS sang bệnh bạch cầu.
MaciejCieśla, nghiên cứu sinh sau tiến sĩ trong nhóm Sinh học tế bào gốc và RNA tại Trung tâm tế bào gốc đại học Lund, là tác giả chính của của nghiên cứu, đồng thời đang là trưởng nhóm tại IMOL, Ba Lan nhận xét “Nổi bật, chúng tôi đã tìm ra rằng những sự tích lũy protein SF3B1 ở bệnh nhân MDS đảm bảo cho sự toàn vẹn bộ gen thông qua việc điều hòa sự ghép nối. Việc khóa cơ chế này làm tăng tốc độ tiến triển nhanh bệnh bạch cầu”.
Các tác giả đã nghiên cứu sâu hơn các yếu tố quyết định phân tử điều khiển quá trình sản xuất SF3B1 trong suốt quá trình diễn tiến thành bệnh bạch cầu. Những nghiên cứu này đã mang đến những đột phá rằng cơ chế tổng hợp SF3B1 phụ thuộc vào một dấu hiệu biến đổi hóa học RNA đơn, được biết đến N6-methyladenosine- m6A, RNA tín hiệu của protein đó.
Maciej Cieśla giải thích “Chúng tôi phát hiện ra rằng sự vắng mặt các dấu hiệu biến đổi RNA m6A sẽ làm xuất hiện “tín hiệu kết thúc” mà nó điều hòa quá trình sản xuất SF3B1, sự kiện quan trọng ảnh hưởng đến việc tích lũy các tổn thương DNA ở các tế bào bạch cầu”.
Cristian Bellod, phó giáo sư, trưởng khoa Huyết học Phân tử và Trung tâm Tế bào Gốc Lund, Đại học Lund tổng kết “Nghiên cứu của chúng tôi làm sáng tỏ một sự kiện mới liên quan giữa cơ chế chuyển hóa RNA và tính toàn vẹn bộ gen ở các tế bào gốc bạch cầu, cung cấp các hiểu biết quan trọng của các cơ chế cơ bản phức tạp trong thúc đẩy sự phát triển ung thư ở các bệnh nhân MDS. Khám phá của chúng tôi là đặc biệt kịp thời, vì ngày càng có nhiều bằng chứng chỉ ra rằng việc biến đổi RNA và việc thay đổi việc ghép nối cho thây các lỗ hổng trị liệu mới xuất hiện trong việc điều trị cho các bệnh nhân ung thư máu hoặc ung thư mô đặc”.
Tài liệu tham khảo:
Maciej Cieśla, Phuong Cao Thi Ngoc, Sowndarya Muthukumar, Gabriele Todisco, Magdalena Madej, Helena Fritz,Marios Dimitriou, Danny Incarnato, Eva Hellström-Lindberg, Cristian Bellodi. m6A-driven SF3B1 translationcontrol steers splicing to direct genome integrity and leukemogenesis. Molecular Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.molcel.2023.02.024
Nguồn: Đại học Lund
Link: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/03/230321112619.htm
