Một đột biến phổ biến, tự phát trong tế bào gốc máu có liên quan đến nguy cơ cao mắc ung thư máu và bệnh tim mạch, theo một nghiên cứu mới cho thấy rằng nó có thể thúc đẩy các bệnh này bằng cách thay đổi chương trình hoạt động gen tế bào gốc và nhóm các tế bào máu mà chúng tạo ra.
Science Daily, 22/09/2022
Nghiên cứu này là sự hợp tác của các nhà điều tra tại Weill Cornell Medicine, NewYork-Presbyterian, trung tâm Genome New York, Trường Đại học Y Harvard và Viện Ung thư Dana-Farber.
Đột biến DNMT3A R882 ở tế bào gốc máu dẫn đến sự phát triển vượt mức của một quần thể, hay “sự phát triển tạo dòng vượt mức” của các tế bào máu lưu thông chứa đột biến này. Về cơ bản, khi đột biến này ngày càng phát triển và tăng dần trong cơ thể theo tuổi tác thì đây có thể xem là dấu hiệu cho giai đoạn phát triển tiền ung thư. Tuy nhiên, các cơ chế cụ thể về việc đột biến này hình thành rất khó xác định, bởi vì các tế bào đột biến nhìn chung có hình dạng và hoạt động như các tế bào bình thường. Trong nghiên cứu được công bố vào ngày 22 tháng 9 trên tạp chí Nature Genetics, các nhà nghiên cứu đã vượt qua thách thức này để làm sáng tỏ tác động đột biến R882 trong DNMT3A (gen đột biến phổ biến nhất trong tế bào máu).
Tác giả chính của nghiên cứu, Tiến sĩ Dan Landau – Phó giáo sư y khoa tại khoa Huyết học và Ung thư và là thành viên của trung tâm Ung thư Sandra và Edward Meyer tại Weill Cornell Medicine, đồng thời là thành viên chính của trung tâm Genome New York-Presbyterian/Weill Cornell phát biểu “Những phát hiện này giúp chúng tôi hiểu làm thế nào các tế bào đột biến này phát triển nhanh hơn các tế bào bình thường và từ đó tạo điều kiện cho các can thiệp trong tương lai nhằm mục tiêu vào các tế bào này để ngăn ngừa ung thư và các tình trạng liên quan đến sự phát triển tạo dòng vượt mức khác.”
Nghiên cứu này là sự hợp tác giữa phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Landau và phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Irene Ghobrial, giáo sư y khoa tại Trường đại học Y Harvard và Viện Ung thư Dana Farber. Nhóm của Tiến sĩ Ghobrial đã cung cấp các mẫu tế bào gốc máu từ tủy xương của những bệnh nhân bị bệnh đa u tủy ổn định. Các nhà nghiên phát hiện rằng điểm chung của những bệnh nhân này chính sự phát triển tạo dòng vượt mức tế bào máu.
Nhóm của Tiến sĩ Landau đã đánh giá hơn 6.000 tế bào từ các bệnh nhân, sử dụng các kỹ thuật “single-cell multi-omics” để phát hiện đột biến DNMT3A R882, đồng thời lập bản đồ hoạt động của gen và các dấu hiệu methyl hóa làm tắt sự biểu hiện gen trên DNA. Bằng cách này, các nhà nghiên cứu đã ghi lại các dữ liệu chi tiết chưa từng thấy trước đó về sự khác biệt của các tế bào gốc máu mang đột biến so với các tế bào bình thường của chúng.
Ví dụ, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng quá trình tạo các tế bào máu trưởng thành của các tế bào gốc mang đột biến bị lệch về phía các tế bào hồng cầu và các tế bào tạo ra các tiểu cầu – mang đến khả năng tiềm ẩn làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở những bệnh nhân có sự phát triển tạo dòng vượt mức trong cơ thể của họ.
Gen DNMT3A thường mã hóa một loại enzyme gọi là methyltransferase, giúp methyl hóa DNA. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng đột biến làm gián đoạn quá trình methyl hóa bình thường dẫn đến thiếu các “công tắc tắt” này trên toàn bộ bộ gen và kích hoạt bất thường ở các gen quan trọng. Các gen quan trọng này bao gồm các gen gây viêm và gen tăng trưởng liên quan đến ung thư. Tất cả dẫn đến ưu thế tăng sinh và sống sót của các tế bào đột biến và cũng như nguy cơ tiến triển thành ung thư cao hơn.
Đồng tác giả chính của nghiên cứu, Tiến sĩ Anna Nam, trợ lý giáo sư bệnh học và y học trong phòng thí nghiệm tại Khoa Bệnh học và Y học Phòng thí nghiệm và là thành viên của Trung tâm Ung thư Meyer tại Weill Cornell Medicine, đồng thời là nhà nghiên cứu bệnh học tại Trung tâm Y tế NewYork-Presbyterian/Weill Cornell) phát biểu rằng “Chúng tôi kỳ vọng là bằng cách phát hiện ra các dấu hiệu phân tử như thế này, chúng tôi sẽ có thể nhắm mục tiêu vào những sự phát triển tạo dòng vượt mức này và ngăn ngừa sự phát triển ung thư ở những người khỏe mạnh.”
Các nhà nghiên cứu có kế hoạch thực hiện các nghiên cứu sâu hơn về sự phát triển vượt bậc của dòng vô tính do các đột biến khác gây ra. Họ cũng đang phát triển các kỹ thuật đa omics để tăng tốc độ và quy mô của các nghiên cứu này.
Đồng tác giả chính Neville Dusaj, một bác sĩ, nghiên cứu sinh theo chương trình Tri-institutional tại phòng thí nghiệm của Landau phát biểu thêm “Chúng tôi sẽ sớm có thể thực hiện các nghiên cứu về nhiều tế bào hơn cùng một lúc, và cho chúng tôi một bức tranh hoàn chỉnh hơn về những gì đang diễn ra.”
Tài liệu tham khảo:
Nam, A. S., Dusaj, N., Izzo, F., Murali, R., Myers, R. M., Mouhieddine, T. H., Sotelo, J., Benbarche, S., Waarts, M., Gaiti, F., Tahri, S., Levine, R., Abdel-Wahab, O., Godley, L. A., Chaligne, R., Ghobrial, I., & Landau, D. A. (2022). Single-cell multi-omics of human clonal hematopoiesis reveals that DNMT3A R882 mutations perturb early progenitor states through selective hypomethylation. Nature Genetics, 54(10), 1514–1526. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01179-9
Nguồn: Weill Cornell Medicine
Link: https://www.sciencedaily.com/releases/2022/09/220922124400.htm
