Nghiên cứu máu dây rốn để ngăn ngừa bệnh bạch cầu ở trẻ em

Parent’s Guide to Cord Blood, 07/2022

Frances Verter, PhD

Khái niệm sàng lọc di truyền của máu trẻ sơ sinh có thể được sử dụng để dự đoán trẻ nào có nguy cơ mắc bệnh bạch cầu ở trẻ em nghe gần giống như khoa học viễn tưởng. Trên thực tế, dự án này đang được các nhà lãnh đạo trong lĩnh vực nghiên cứu ung thư ở trẻ em dẫn đầu và hiện đang được NIH tài trợ 5 năm cho dự án có tên là ReCord (NCT05014165).

Trong hơn một thế kỷ qua, người ta đã biết rằng nếu một bé trong cặp song sinh giống hệt nhau mắc bệnh ung thư thời thơ ấu, thì bé song sinh còn lại thường mắc bệnh ung thư tương tự. Điều này dẫn đến giả thuyết rằng ung thư ở trẻ em được kích hoạt bởi các đột biến phát triển trong tử cung. Năm 1998, Giáo sư Sir Mel Greaves đã chứng minh lý thuyết này bằng cách chứng minh rằng các đột biến gen giống hệt nhau xuất hiện trong các cặp song sinh giống hệt nhau đều phát triển ung thư1. Ông đã được phong tước hiệp sĩ vì đóng góp này cho y học2. Kể từ đó, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng những cặp song sinh giống hệt nhau phát triển bệnh ung thư ở trẻ em có những dị thường di truyền giống hệt nhau, mặc dù sự khởi phát thực sự của bệnh ung thư có thể khác nhau hơn một thập kỷ. Điều này minh họa vai trò tương đối của tự nhiên so với việc nuôi dưỡng: đột biến ban đầu trong tử cung tạo ra khuynh hướng ung thư, bằng cách nào đó được kích hoạt sau khi sinh.

Bệnh bạch cầu cấp tính là bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em và vẫn là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở trẻ em dưới 15 tuổi3. Các nhà điều tra chính của nghiên cứu ReCord cho biết: “Do đó phòng ngừa vẫn là mục tiêu cuối cùng”. Họ bao gồm Giáo sư Tiến sĩ Logan Spector tại Đại học Minnesota và là thành viên của Nhóm Ung thư Trẻ em (COG), và Adam de Smith, Tiến sĩ di truyền học và là trợ lý giáo sư tại Đại học Nam California.

Việc tìm ra nguồn gốc di truyền của bệnh bạch cầu ở trẻ em thường được gọi là “bệnh bạch cầu hậu phát sau sinh”. Hiện nay chúng ta biết rằng khoảng 70% trường hợp mắc bệnh bạch cầu cấp tính ở trẻ em, cả ALL và AML, là do chuyển đoạn nhiễm sắc thể hiện diện ngay tại thời điểm sinh3,4. Người ta đã xác định được hơn hai chục đột biến di truyền gây ra bệnh bạch cầu ở trẻ em4.

Nghiên cứu ReCord đang tuyển chọn các bệnh nhi ung thư bạch cầu tại các trung tâm điều trị COG có lưu trữ máu cuống rốn của họ. Các nhà điều tra muốn so sánh phân tích di truyền máu của bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán bệnh bạch cầu với máu cuống rốn của họ từ khi sinh ra. Nghiên cứu ReCord sử dụng phương pháp PCR kỹ thuật số kết hợp tạo vi giọt (droplet digital PCR – ddPCR) để phân tích DNA của các tế bào đơn lẻ. Họ tìm cách tìm hiểu dòng tế bào nào là nguồn gốc của bệnh bạch cầu, những đột biến thứ cấp và những thay đổi khác xảy ra giữa các tế bào bạch cầu tiền ung thư trong máu dây rốn so với các tế bào bạch cầu ung thư toàn phát trong máu khi được chẩn đoán. Nếu nghiên cứu tuyển chọn 250 trẻ em được chẩn đoán mắc bệnh bạch cầu có lưu trữ máu cuống rốn, thì khoảng 182 trẻ em trong số đó phải có một đột biến di truyền đã biết. Cho đến nay, hầu hết tất cả trẻ em được tuyển chọn đều có đơn vị lưu trữ trong các ngân hàng máu cuống rốn tư nhân. Khi trẻ em tham gia nghiên cứu ReCord, cha mẹ hủy hợp đồng lưu trữ riêng và đơn vị máu cuống rốn của chúng được chuyển đến trung tâm nghiên cứu.

Thực tế là chúng tôi có một danh sách các đột biến được biết là thủ phạm của hầu hết các bệnh bạch cầu ở trẻ em làm tăng hy vọng rằng cuối cùng trẻ em có thể được sàng lọc để dự đoán ai có nguy cơ mắc bệnh ung thư, và sau đó gia đình của chúng có thể thực hiện các bước để ngăn chặn sự phát triển của ung thư4. Nhưng để hy vọng đó trở thành hiện thực đòi hỏi một số tiến bộ trong cả công nghệ và ứng dụng xét nghiệm di truyền.

Một khó khăn trong việc sàng lọc trẻ em về đột biến bệnh bạch cầu là thách thức trong việc phát hiện đột biến. Các đột biến có thể không thường xuyên và chỉ xảy ra trong một phần nhỏ tế bào máu của đứa trẻ, giống như cây kim châm trong đống cỏ khô. Đây không phải là vấn đề khi có sẵn mẫu máu cuống rốn để xét nghiệm. Tuy nhiên, phần lớn trẻ em không được lưu trữ máu cuống rốn khi sinh ra. Tại Hoa Kỳ, gần như tất cả trẻ em đều được lấy máu khi sinh để sàng lọc sức khỏe sơ sinh bắt buộc. Số lượng các xét nghiệm sàng lọc được thực hiện khác nhau giữa các tiểu bang và máu được giữ trên thẻ giấy dưới dạng các đốm máu khô. Những vết này chứa tối đa 50 microlit máu và mẫu có thể bị phân huỷ sau khi được giữ trong điều kiện bảo quản kém lý tưởng4. Do đó, kích thước nhỏ của các vết máu phổ quát là một hạn chế đối với khả năng áp dụng xét nghiệm di truyền như một xét nghiệm sàng lọc sức khỏe cho toàn bộ công chúng.

Một khó khăn khác đối với việc sàng lọc các đột biến bệnh bạch cầu ở trẻ em là trước tiên chúng ta phải tiến hành các nghiên cứu cơ bản về các quần thể lớn trẻ em khỏe mạnh để tìm hiểu tần suất cơ bản của các đột biến này. Nếu một đột biến gây ung thư bạch cầu chỉ xảy ra ở trẻ em phát triển bệnh ung thư bạch cầu, thì đột biến đó có thể được coi là dự đoán. Nhưng nếu một đột biến xảy ra phổ biến ở trẻ em, và hiếm khi dẫn đến ung thư, thì đột biến đó chỉ thể hiện một khuynh hướng, và không phải là một dự đoán. Kiến thức này vẫn có giá trị, bởi vì những đứa trẻ có đột biến khuynh hướng có thể được theo dõi cẩn thận hơn để tìm hiểu những gì gây ra một số trong số chúng phát triển bệnh bạch cầu.

Một ví dụ điển hình về sự cần thiết của đường cơ sở dân số (population baselines) là đột biến có tên gọi t(12;21)/ETV6-RUNX1, là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính (ALL) ở trẻ nhỏ. Các ước tính ban đầu về mức độ phổ biến của đột biến này thay đổi theo hệ số 5004. Sau đó, vào năm 2018, một công nghệ chính xác hơn được gọi là PCR nghịch đảo bộ gen (Genomic inverse PCR) để thăm dò các điểm đứt gãy có liên kết (GIPFEL) đã xác định tỷ lệ phổ biến của t(12;21)/ETV6-RUNX1 đến 5% trẻ em khỏe mạnh5. Đây là một con số khổng lồ; nó phổ biến hơn một nghìn lần so với tổng tỷ lệ mắc ALL, chỉ là 42 trường hợp trên một triệu trẻ em4. Rõ ràng, đột biến t(12;21)/ETV6-RUNX1 chỉ là một khuynh hướng đối với bệnh bạch cầu ở trẻ em, không phải là một dự đoán cho nó. Các đột biến đã biết khác vẫn cần được nghiên cứu ở mức độ chi tiết tương tự để xem liệu chúng có mang tính dự đoán hay không.

Để ngăn ngừa bệnh bạch cầu ở trẻ em, chúng ta cần hiểu rõ hơn về cái mà các bác sĩ gọi là “căn nguyên” của bệnh ung thư ở trẻ em, tức là làm thế nào một khuynh hướng di truyền được kích hoạt để trở thành bệnh hoạt động4. Nghiên cứu ReCord sẽ so sánh phân tích di truyền của bệnh nhân với các yếu tố nguy cơ đã biết đối với bệnh bạch cầu và thông tin khác thu thập được từ các cuộc khảo sát của phụ huynh, nhằm nỗ lực thu hẹp khoảng cách kiến ​​thức tồn tại giữa khuynh hướng hướng tới so với chẩn đoán bệnh bạch cầu. Bất kỳ nghiên cứu nào trong tương lai về nguồn gốc của bệnh bạch cầu ở trẻ em, ví dụ như một đề xuất gần đây rằng các tế bào máu của thai nhi phát triển từ hai dòng tế bào gốc thay vì một, sẽ phải phù hợp với bằng chứng từ nghiên cứu ReCord6.

Mục tiêu cuối cùng của các nhà điều tra ReCord là phát triển các xét nghiệm di truyền có thể được áp dụng như một xét nghiệm sàng lọc sức khỏe cộng đồng. Để đạt được mục tiêu này, xét nghiệm phải đủ chính xác để xác định trẻ em có nguy cơ mà không tạo ra nhiều dương tính giả, cộng với đủ mạnh để sử dụng trên các vết máu khô. Nếu cả hai mục tiêu này đều có thể đạt được, thì đó sẽ là một bước tiến lớn cho y học nhi khoa và sức khỏe cộng đồng.

Tài liệu tham khảo:

1.     Ford AM, Bennett CA, Price CM,  Bruin MCA, Van Wering ER, Greaves M. Fetal origins of the TEL-AML1 fusion gene in identical twins with leukemia. PNAS 1998; 95(8):4584-4588.
2.     The Institute of Cancer Research (ICR). Pioneering scientist Mel Greaves is knighted after research to unveil cause of childhood leukaemia. News archive Published 2018-12-28
3.     NIH Reporter. Backtracking Leukemia-Typical Somatic Alterations in Cord Blood at Single-cell Resolution. Project Number 1R01CA262012-01
4.     Marcotte EL, Spector LG, Mendes-de-Almeida DP, Nelson HH. The Prenatal Origin of Childhood Leukemia: Potential Applications for Epidemiology and Newborn Screening. Frontiers Pediatrics 2021; 9:639479.
5.     Schäfer D, Olsen M, Lähnemann D, Stanulla M, Slany R, Schmiegelow K, Borkhardt A, Fischer U. Five percent of healthy newborns have an ETV6-RUNX1 fusion as revealed by DNA-based GIPFEL screening. Blood 2018; 131(7):821–826.
6.     Patel SH, Christodoulou C, Weinreb C, Yu Q, da Rocha EL, Pepe-Mooney BJ, Bowling S, Li L, Osorio FG, Daley GQ, Camargo FD. Lifelong multilineage contribution by embryonic-born blood progenitors. 2022; Nature Published online 2022-06-15

Nguồn: Parent’s Guide to Cord Blood

Link: https://parentsguidecordblood.org/en/news/studying-cord-blood-prevent-childhood-leukemia