Trẻ hóa máu và tủy xương để làm chậm quá trình suy giảm nhận thức liên quan đến lão hóa và bệnh Alzheimer

Nội Dung Bài Viết

Communications Biology, 02/2020

Seokjo Kang, V. Alexandra Moser,  Clive N. Svendsen &   Helen S. Goodridge

Các thí nghiệm về ghép cặp cộng sinh, thay máu và truyền huyết tương đã làm nổi bật các đặc tính trẻ hóa của máu trẻ. Nghiên cứu của chúng tôi trên Communications Biology đã chứng minh rằng việc cấy ghép tủy xương trẻ làm giảm sự suy giảm nhận thức ở chuột già, với việc bảo tồn các synap thần kinh hải mã và giảm khả năng phản ứng của tế bào vi mô. Bây giờ chúng ta thảo luận về các nghiên cứu tiếp theo làm sáng tỏ thêm về cách máu tác động đến chức năng nhận thức và các ứng dụng lâm sàng tiềm năng, bao gồm các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra với huyết tương trẻ và các chiến lược thử nghiệm nhắm vào hệ thống tạo máu để làm chậm hoặc đảo ngược sự suy giảm nhận thức.

Bảo tồn và trẻ hóa nhận thức bằng máu trẻ trong quá trình lão hóa

Bằng chứng tích lũy từ các thí nghiệm về ghép cặp cộng sinh, thay máu và truyền huyết tương đã chứng minh rằng máu trẻ có thể làm trẻ hóa nhiều cơ quan ở chuột già, bao gồm não, gan, cơ và tim, và máu già làm tăng tốc độ lão hóa ở chuột trẻ1,2. Các nghiên cứu về phương pháp ghép cặp cộng sinh Heterochronic, trong đó chuột già và chuột trẻ được ghép bằng phẫu thuật để chúng có chung hệ thống tuần hoàn, đã gợi ý rằng các thành phần tuần hoàn của máu trẻ có thể gây ra sự trẻ hóa não ở các chuột già cộng sinh, bao gồm cải thiện khả năng học tập và trí nhớ của hồi hải mã3. Một lần trao đổi máu đơn lẻ giữa chuột già và chuột trẻ (không dùng chung nội tạng, điều này có thể gây nhầm lẫn cho các thí nghiệm ghép cặp cộng sinh) có kết quả tương tự4, và thí nghiệm truyền huyết tương liên quan đến các yếu tố hòa tan trong tuần hoàn5,6.

Các nghiên cứu này kết hợp với nhau cho thấy rằng máu trẻ và già chứa các mức độ khác nhau của các yếu tố trẻ trung và tiền lão hóa, và việc vận dụng các yếu tố đó thể hiện một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn để điều trị các bệnh liên quan đến lão hóa ở người như bệnh Alzheimer7. Tuy nhiên, cần có thêm hiểu biết về cơ chế để cung cấp thêm thông tin cho việc thiết kế các chiến lược điều trị hiệu quả. Điều này bao gồm thông tin bổ sung về các nguồn gốc của các yếu tố tuần hoàn, thường được tạo ra bởi nhiều loại tế bào (tạo máu và không tạo máu), và cơ chế hoạt động của chúng, cả về toàn thân và cục bộ trong não.

Trong nghiên cứu được đăng trên Communications Biology8, chúng tôi đã thực hiện cấy ghép tủy xương heterochronic (BMT) để xác định tác động của quá trình lão hóa hệ thống tạo máu đối với chức năng nhận thức, tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm. Chúng tôi đã thực hiện kiểm tra hành vi và phân tích mô học và phân tử 6 tháng sau khi cấy ghép tổng số tế bào tủy xương từ chuột cho trẻ (4 tháng) hoặc già (18 tháng) vào chuột nhận già (18 tháng tuổi tại thời điểm BMT). BMT trẻ bảo tồn khả năng học tập và trí nhớ của hồi hải mã ở chuột già (24 tháng tuổi tại thời điểm thử nghiệm), ngăn ngừa mất kết nối synap và giảm kích hoạt vi mô ở hồi hải mã. Ngoài ra, dữ liệu của chúng tôi cho thấy mức độ lưu hành của chemokine CCL11 tăng lên trong quá trình kích hoạt tế bào vi mô và gián đoạn synap thần kinh ở hồi hải mã của chuột già, và phù hợp với việc duy trì chức năng nhận thức, chúng tôi đã quan sát thấy mức độ lưu hành CCL11 giảm ở những người nhận tủy xương trẻ tuổi. Do đó, chúng tôi đã chứng minh rằng sự suy giảm nhận thức liên quan đến lão hóa ít nhất một phần do sự lão hóa của hệ thống tạo máu ngoại vi và có lẽ liên quan cụ thể đến CCL11.

Kể từ khi bài báo của chúng tôi được xuất bản, một số nghiên cứu khác đã mô tả mối quan hệ giữa các thành phần trong máu với sự suy giảm và trẻ hóa nhận thức liên quan đến lão hóa. Những điều này được đánh giá dưới đây liên quan đến các nghiên cứu đang diễn ra của chúng tôi nhằm mục đích hiểu rõ hơn về hiện tượng hấp dẫn này.

Những hiểu biết gần đây về cách máu ảnh hưởng đến sự lão hóa và trẻ hóa của não

Một bài báo gần đây của Gan và Sudhof đã chứng minh rằng các yếu tố trong máu chuột trẻ có thể trực tiếp thúc đẩy chức năng của synap thần kinh9. Đầu tiên, họ kiểm tra tác động của huyết thanh từ chuột già và trẻ lên tế bào thần kinh vỏ não có nguồn gốc từ tế bào gốc phôi người và phát hiện ra rằng huyết thanh trẻ, không phải huyết thanh già, thúc đẩy sự hình thành synap thần kinh, tăng giải phóng chất dẫn truyền thần kinh và tăng cường thu hút thụ thể N-methyl-D- aspartate của synap thần kinh, dẫn đến làm tăng cường sự kết nối các synap thần kinh. Họ đã xác định được hai yếu tố – THBS4 và SPARCL1 – được làm giàu trong huyết thanh của những con chuột trẻ hoạt động trực tiếp lên các tế bào thần kinh như là các yếu tố tiếp hợp. Xử lý tế bào thần kinh được nuôi cấy bằng THBS4 và SPARCL1 tái tổ hợp đã thúc đẩy sự hình thành synap thần kinh trong ống nghiệm. Tuy nhiên, như các nhà nghiên cứu đã lưu ý, cần phải nghiên cứu thêm để làm rõ liệu những yếu tố này có khả năng vượt qua hàng rào máu não hay không và liệu chúng có thể phục hồi hoạt động tiếp hợp tế bào thần kinh in vivo hay không.

Một nghiên cứu khác gần đây cho thấy tình trạng viêm mạch máu do tác động của máu già lên não lão hóa. Yousef và cộng sự báo cáo rằng tốc độ lão hóa não do huyết tương cũ phụ thuộc vào sự gia tăng biểu hiện của phân tử kết dính mạch máu 1 (VCAM1) ở mặt bên của tế bào nội mô não (BEC) nằm giữa hàng rào máu não10. Việc sử dụng toàn thân kháng thể chống VCAM1 và xóa gen Vcam1 trong BECs đã đảo ngược các đặc điểm của lão hóa não, bao gồm phản ứng tế bào thần kinh đệm và hạ thấp hoạt động tế bào tiền thân thần kinh, đồng thời cứu vãn chức năng nhận thức ở chuột già. Do đó, các tác giả đã đề xuất một mô hình trong đó các cytokine gây viêm trong huyết tương cũ làm tăng biểu hiện VCAM1 trên BECs, do đó thúc đẩy sự kết dính bạch cầu nhưng không di chuyển, dẫn đến viêm BEC, từ đó hoạt hóa tế bào thần kinh đệm và hạn chế tăng sinh thần kinh.

Lão hóa là yếu tố nguy cơ lớn nhất đối với một số bệnh thoái hóa thần kinh bao gồm cả bệnh Alzheimer. Xia và cộng sự gần đây đã chứng minh rằng việc cung cấp huyết thanh từ chuột trẻ qua đường tĩnh mạch giúp cải thiện sự suy giảm nhận thức trong mô hình chuột APP/PS1 bị bệnh Alzheimer, một phần bằng cách phục hồi mạch cholinergic ở hồi hải mã11. Suy giảm nội tiết cholinergic ở hải mã và giảm mức độ thụ thể acetylcholin phosphoryl hóa-M1 (M1 mAChR) ở chuột APP/PS1 đã được cứu sống bằng cách tiêm huyết thanh trẻ vào tĩnh mạch (100 μl mỗi lần tiêm, 10 lần trong 30 ngày), nhưng những tác dụng bảo vệ thần kinh này đã bị loại bỏ bằng benztropine, một chất ức chế M1 mAChR. Tác dụng trẻ hóa của huyết thanh trẻ ở chuột APP/PS1 một phần đạt được bằng cách kích hoạt tín hiệu REST/FOXO1, làm trung gian cho khả năng chống căng thẳng chống lại sự tổn thương độc hại và duy trì sức khỏe tế bào thần kinh.

Truyền huyết tương trong các thử nghiệm lâm sàng

Các phát hiện từ các nghiên cứu như của chúng tôi đã được chuyển vào trong các cơ sở lâm sàng. Một ví dụ về điều này là một thử nghiệm lâm sàng hiện tại dựa trên công trình tiền lâm sàng của Wyss-Coray và các đồng nghiệp, họ phát hiện ra rằng việc tiêm huyết tương trẻ vào chuột già dẫn đến tăng độ dẻo của synap thần kinh và cải thiện hiệu suất nhận thức5,6. Những phát hiện này được nhân rộng trên mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer, nơi cho thấy huyết tương trẻ phục hồi biểu hiện của các dấu hiệu tiếp hợp và tế bào thần kinh, đồng thời cải thiện hiệu suất trong hai nhiệm vụ trí nhớ12. Những hiệu quả này đạt được mà không có bất kỳ sự thay đổi nào trong lắng đọng mảng bám amyloid-β, dấu hiệu bệnh lý của bệnh Alzheimer, cho thấy rằng huyết tương trẻ hoạt động trên con đường non-amyloidogenic.

Trên cơ sở những phát hiện tiền lâm sàng này, Alkahest đã bắt đầu một số thử nghiệm lâm sàng đối với các bệnh Alzheimer và Parkinson (NCT03520998, NCT03713957, NCT03765762), thoái hóa điểm vàng (NCT03558061, NCT03558074) và phục hồi sau phẫu thuật sau khi thay khớp gối hoặc khớp háng (NCT03981419). Đầu năm nay, Alkahest đã báo cáo những phát hiện từ thử nghiệm lâm sàng đầu tiên của họ (NCT02256306) ở những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer mức độ nhẹ đến trung bình13. 4 lần truyền huyết tương trẻ hàng tuần (mỗi lần ~ 250 ml) được dung nạp tốt và an toàn, nhưng cỡ mẫu nhỏ không cho phép xác định hiệu quả. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 cho cả bệnh Alzheimer’s nhẹ đến trung bình và nặng đang được tiến hành.

Các thử nghiệm lâm sàng khác đang diễn ra tiến hành sử dụng huyết tương trẻ cho bệnh nhân Parkinson ở Hoa Kỳ (NCT02968433), máu và huyết tương dây rốn để điều trị bệnh già yếu do lão hóa ở Hàn Quốc (NCT02418013), và huyết tương trẻ để cải thiện kết quả thần kinh sau đột quỵ cấp tính ở một thử nghiệm của Trung Quốc (NCT02913183).

Mặc dù tiềm năng của các sản phẩm máu trẻ để cải thiện sự suy giảm do lão hóa và các bệnh đang được nghiên cứu hợp pháp trong một số thử nghiệm lâm sàng, một số công ty đã tìm cách kiếm tiền nhanh chóng từ lĩnh vực này mà không thực hiện các nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả cần thiết. Một trong những công ty này, Ambrosia, đã bắt đầu chạy thử nghiệm lâm sàng “trả tiền để tham gia” bằng cách sử dụng huyết tương trẻ vào năm 2016. Mặc dù người sáng lập công ty đã quảng cáo nhiều lợi ích từ cải thiện nhận thức đến giảm cholesterol trong máu (https://www.newscientist.com/article/2133311-human-tests-suggest-young-blood-cut-Cancer-and-alzheimers-risk/), dữ liệu từ nghiên cứu này vẫn chưa được công bố. Ambrosia ngừng hoạt động vào tháng 2 năm 2019, ngay sau khi FDA đưa ra thông báo cảnh báo về việc thiếu các lợi ích đã được chứng minh cũng như những nguy cơ tiềm ẩn liên quan đến việc truyền huyết tương trẻ ().

Có rất nhiều sự phấn khích và chắc chắn có một số tiềm năng đối với các loại liệu pháp này để giảm bớt các rối loạn liên quan đến lão hóa, nhưng cần có các thử nghiệm lâm sàng và khoa học nghiêm ngặt để đánh giá độ an toàn và xác minh tác dụng của chúng.

Cơ hội cấy ghép thay thế

Để thay thế cho truyền huyết tương, chúng tôi đang khám phá năm chiến lược trẻ hóa tiềm năng để làm chậm quá trình lão hóa và giảm bớt gánh nặng của bệnh thoái hóa thần kinh ở người: cung cấp các yếu tố trẻ trung, trung hòa các yếu tố gây lão hóa, cấy ghép tế bào gốc tạo máu trẻ (HSC), cung cấp các tập hợp con cụ thể của các tế bào tạo máu đã biệt hóa và sự trẻ hóa của các HSC nội sinh (Hình 1).

1006mks

Hình 1: Các can thiệp ngoại vi tiềm năng để ngăn ngừa hoặc làm giảm sự suy giảm nhận thức liên quan đến lão hóa.

Sự hiểu biết nhiều hơn về tác động của các yếu tố tuần hoàn lên vùng hải mã có thể cung cấp các chiến lược để thay thế các yếu tố trẻ bị mất trong quá trình lão hóa (a) hoặc trung hòa các yếu tố gây lão hóa (b). Ngoài ra, có thể hiệu quả hơn để cung cấp các HSCs trẻ hóa (c) hoặc các tế bào máu đã biệt hóa (d), hoặc nhắm mục tiêu vào ổ tủy xương để trẻ hóa các HSCs nội sinh (e).

Cung cấp các yếu tố trẻ để tăng cường sức khỏe nhận thức

Các thí nghiệm truyền huyết tương chứng minh tác dụng trẻ hóa sau khi truyền vào tĩnh mạch một lượng tương đối nhỏ huyết tương hoặc huyết thanh trẻ vào chuột già (100–175 μl, 6–10 lần trong 2–4 tuần)5,6,11,12 gợi ý rằng việc bổ sung các yếu tố trẻ có thể đủ để thúc đẩy sức khỏe nhận thức, cả trong quá trình lão hóa sức khỏe và trong bệnh thoái hóa thần kinh. Sử dụng toàn thân yếu tố biệt hóa tăng trưởng 11 (GDF11) làm tăng số lượng tế bào gốc thần kinh và cải thiện quá trình tái tạo mạch máu ở vùng dưới não thất và vùng hải mã của chuột già14,15. GDF11 có thể không vượt qua hàng rào máu não mà thay vào đó tác động đến nhu mô não bằng cách tăng cường bài tiết yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) bởi các tế bào nội mô mạch máu não15, do đó kích thích cả tăng sinh mạch và thần kinh16. THBS4 và SPARCL1 cũng có thể có lợi9 nếu những yếu tố này có khả năng vượt qua hàng rào máu não để thúc đẩy sự hình thành synap thần kinh và cải thiện chức năng của chúng.

Trung hòa các yếu tố gây lão hóa để ngăn ngừa hoặc đảo ngược sự suy giảm nhận thức

Ngoài ra, có thể cần phải vô hiệu hóa tác động của các yếu tố gây lão hóa như CCL11, TNF-α và IL-1β, có thể bằng cách sử dụng kháng thể, antisense oligonucleotide, hoặc chất đối kháng thụ thể. Nghiên cứu thêm là cần thiết để xác định các ứng cử viên và đánh giá các yếu tố này có thể được nhắm mục tiêu như thế nào. Có thể sẽ dễ dàng nhắm mục tiêu các yếu tố được tạo ra ở ngoại vi hơn là các yếu tố được tạo ra trong não. Điều quan trọng nữa là phải hiểu liệu các yếu tố gây lão hóa tuần hoàn có vượt qua hàng rào máu não và hoạt động trực tiếp trong nhu mô não hay không, hay tác động gián tiếp lên mạch máu não hoặc bằng cách điều chỉnh sản xuất các yếu tố khác ở ngoại vi. Dựa trên nghiên cứu được mô tả ở trên, trung hòa VCAM-1 có thể là một chiến lược có lợi để giảm viêm BEC và do đó duy trì sức khỏe của não10.

Cấy ghép tủy xương trẻ hoặc HSC

Có thể cần bổ sung và/hoặc giảm nhiều yếu tố để tái tạo hiệu quả của thí nghiệm ghép hệ tuần hoàn của 2 chuột trẻ và già (Heterochronic parabiosis), cấy ghép tủy xương và truyền huyết tương. Nếu đúng như vậy, phương pháp trị liệu tế bào có thể hiệu quả hơn. Tương tự với cách tiếp cận BMT mà chúng tôi đã sử dụng trong nghiên cứu trên chuột của mình8, điều này có thể liên quan đến việc cấy ghép tủy xương hoặc HSC.

Thách thức chính trong ứng dụng lâm sàng của cấy ghép tủy xương hoặc HSC sẽ là sự sẵn có của những người hiến tặng trẻ, phù hợp. Máu dây rốn là một nguồn tiềm năng của HSC trẻ, nhưng nguồn cung cấp có hạn và hai đơn vị máu dây rốn hiện đang được yêu cầu để cấy ghép ở người lớn, mặc dù các phương pháp tăng sinh tế bào gốc máu dây rốn đang được cải thiện17. Một chiến lược thay thế có thể là làm trẻ hóa các tế bào của chính bệnh nhân bằng cách lập trình lại chúng thành đa năng (tế bào gốc đa năng cảm ứng, iPSCs), sẽ xóa các dấu hiệu biểu sinh liên quan đến lão hóa và sau đó tái biệt hóa iPSCs thành HSCs. Cách tiếp cận này sẽ cung cấp các tế bào tự thân để tránh những thách thức liên quan đến việc tìm kiếm một người hiến tặng phù hợp hoặc sử dụng các tế bào hiến tặng không phù hợp. Các phương pháp để tạo hiệu quả HSC của con người hoàn toàn có thể sử dụng được từ các tế bào gốc đa năng đã được chứng minh nhưng vẫn yêu cầu tối ưu hóa18,19,20. Một câu hỏi quan trọng khác là tác động của việc cấy ghép sẽ tồn tại trong bao lâu. Hiện vẫn chưa rõ các HSC trẻ được cấy ghép sẽ già đi nhanh như thế nào trong ổ tủy xương có tuổi của người nhận.

Phân phối các tiểu quần thể đặc biệt của các tế bào tạo máu đã biệt hóa

Chúng tôi dự đoán rằng việc tạo HSC và tiếp tục sản xuất các tế bào tạo máu trẻ là rất quan trọng. Tuy nhiên, chúng tôi đã sử dụng tổng số tế bào tủy xương trong nghiên cứu BMT của mình8, vì vậy cũng có thể các tế bào đã biệt hóa có trong mẫu tủy xương của người hiến tặng có thể chịu trách nhiệm về những tác động mà chúng tôi quan sát được. Bạch cầu đơn nhân và đại thực bào mà chúng tạo ra là những ứng cử viên tiềm năng do chúng đóng vai trò quan trọng trong việc sửa chữa và tái tạo mô. Thật vậy, việc chuyển giao thông qua monocyte đã thúc đẩy quá trình thanh thải amyloid-β và cải thiện nhận thức ở mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer với sự tham gia hạn chế của các tế bào có nguồn gốc từ người hiến tặng trong não21. Chúng tôi không quan sát thấy bất kỳ tế bào có nguồn gốc từ người hiến tặng nào trong vùng hải mã, 3 tuần hoặc 6 tháng sau khi cấy ghép8, nhưng có thể bạch cầu đơn nhân đã nhanh chóng xâm nhập vào não ở những thời điểm sớm hơn sau khi cấy ghép. iPSCs có thể được sử dụng để thu nhận bạch cầu đơn nhân hoặc các quần thể tế bào miễn dịch hoặc máu có liên quan khác.

Trẻ hóa HSCs nội sinh

Một chiến lược hấp dẫn khác sẽ là trẻ hóa các HSCs nội sinh. Sự lão hóa của các tế bào tạo máu được cho là kết quả của cả những thay đổi nội tại và tác động bên ngoài của vi môi trường lão hóa, và các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng có thể làm trẻ hóa HSCs bằng cách nhắm mục tiêu vào ổ của chúng22,23,24. Ví dụ, giảm tín hiệu thụ thể β3-adrenergic trong tế bào mô đệm trung mô (MSCs) trong hốc tủy xương tạo cơ sở cho những thay đổi liên quan đến lão hóa trong HSCs và việc sử dụng chất chủ vận thụ thể β3-adrenergic làm trẻ hóa ổ lão hóa và phục hồi chức năng HSC22,23. Do đó, trong các nghiên cứu đang diễn ra, chúng tôi đang điều tra xem liệu điều trị bằng chất chủ vận thụ thể β3-adrenergic cũng tác động đến chức năng nhận thức hay không. Chuyển giao áp dụng các MSCs trẻ hoặc trẻ hóa (có nguồn gốc từ iPSC) có thể là một cách tiếp cận thay thế để đạt được sự trẻ hóa thích hợp.

Kết luận

Máu trẻ rõ ràng có tác dụng trẻ hóa ở chuột già. Thách thức là làm thế nào để chuyển nó thành một sản phẩm lâm sàng cho con người. Những phát triển thú vị trong việc mua sắm các sản phẩm máu trẻ sử dụng công nghệ iPSC, hoặc trong việc thiết kế các can thiệp phân tử để vô hiệu hóa các cơ chế lão hóa hoặc trẻ hóa hệ thống tạo máu, có thể dẫn đến các phương pháp tiếp cận lâm sàng mới. Khi dân số già của chúng ta tăng lên và các bệnh liên quan đến lão hóa như Alzheimer và Parkinson ngày càng phổ biến, các phương pháp chống lão hóa này có thể có tác động lớn đến các bệnh này.

Nguồn: Communications Biology

Leave a Comment

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

Bài Viết Liên Quan