Cell Guidance Systems, 12/08/2024
Exosome là các túi ngoại bào nhỏ (30-150 nm) đóng vai trò quan trọng trong giao tiếp giữa các tế bào bằng cách vận chuyển protein, lipid và axit nucleic giữa chúng. Exosome có nguồn gốc từ đại thực bào (Macrophage-derived exosomes – MDE) đã thu hút được sự chú ý đáng kể trong những năm gần đây vì vai trò của chúng đối với quá trình hình thành khối u, đây là quá trình mà các tế bào bình thường chuyển đổi thành tế bào ung thư. Exosome có nguồn gốc từ đại thực bào có vai trò quan trọng trong quá trình hình thành khối u.
Thúc đẩy sự phát triển và khả năng sống sót của khối u
Đại thực bào là thành phần chính của vi môi trường khối u (tumor microenvironment – TME). Các tế bào này có thể phân cực thành kiểu hình tiền viêm (M1) hoặc chống viêm (M2). Đặc biệt, đại thực bào M2 được biết là hỗ trợ sự phát triển và di căn của khối u. Exosome có nguồn gốc từ đại thực bào M2 mang các phân tử có hoạt tính sinh học, chẳng hạn như cytokine, chemokine và các yếu tố tăng trưởng, có thể thúc đẩy sự tăng sinh và khả năng sống sót của tế bào khối u. Ví dụ, người ta đã chứng minh rằng MDE có thể chuyển miRNA như miR-21 và miR-155, được biết là có tác dụng ức chế gen ức chế khối u và thúc đẩy các con đường gây ung thư. Các miRNA này có thể điều chỉnh biểu hiện của các gen liên quan đến điều hòa chu kỳ tế bào, apoptosis và trốn tránh miễn dịch, do đó tạo điều kiện cho khối u phát triển và sống sót.
Cảm ứng tạo mạch
Hình thành các mạch máu mới là một quá trình quan trọng trong sự phát triển khối u vì nó cung cấp các chất dinh dưỡng và oxy cần thiết cho các tế bào khối u phát triển nhanh chóng. MDE đã được chứng minh là mang các yếu tố thúc đẩy hình thành mạch máu như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor – VEGF) và metalloproteinase ma trận (matrix metalloproteinases – MMP). Các yếu tố này được mang bởi exosome có thể kích thích sự tăng sinh và di chuyển của tế bào nội mô, dẫn đến sự hình thành các mạch máu mới bên trong khối u. Ngoài ra, MDE có thể chuyển các miRNA như miR-130a và miR-150, giúp tăng cường hình thành mạch máu bằng cách nhắm vào các gen chống hình thành mạch máu.
Điều biến phản ứng miễn dịch
Hệ thống miễn dịch đóng vai trò kép trong ung thư, có khả năng vừa ức chế vừa thúc đẩy sự phát triển của khối u. MDE có thể điều biến phản ứng miễn dịch theo hướng có lợi cho sự tiến triển của khối u. Ví dụ, MDE có thể mang các phân tử ức chế miễn dịch như yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta (transforming growth factor-beta – TGF-β) và interleukin-10 (IL-10), có thể ức chế hoạt động của tế bào T gây độc và tế bào giết tự nhiên (NK), do đó cho phép các tế bào khối u trốn tránh sự giám sát miễn dịch. Ngoài ra, MDE có thể thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào T điều hòa (Treg) và tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy (MDSC), cả hai đều góp phần vào TME ức chế miễn dịch hỗ trợ sự phát triển của khối u.
Thúc đẩy di căn
Di căn là sự lan rộng của các tế bào ung thư từ khối u chính đến các cơ quan xa, là nguyên nhân chính gây tử vong liên quan đến ung thư. MDE có thể thúc đẩy di căn bằng cách chuẩn bị hốc tiền di căn. Chúng có thể chuyển các protein và RNA tái tạo ma trận ngoại bào (extracellular matrix – ECM), thúc đẩy sự bám dính và xâm lấn của các tế bào khối u. Ví dụ, MDE có thể mang các integrin và MMP làm thoái hóa ECM, giúp các tế bào khối u dễ dàng xâm lấn các mô xung quanh và đi vào máu. Hơn nữa, MDE có thể chuyển các miRNA làm giảm sự biểu hiện của các phân tử bám dính trên các tế bào nội mô, do đó tạo điều kiện cho các tế bào khối u lưu thông thoát mạch vào các mô xa. Quá trình này rất quan trọng đối với sự hình thành các khối u thứ phát ở các cơ quan như phổi, gan và não.
Thay đổi quá trình chuyển hóa khối u
Các tế bào khối u thường biểu hiện sự thay đổi quá trình chuyển hóa để hỗ trợ sự phát triển và tồn tại nhanh chóng của chúng. MDE có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa khối u bằng cách chuyển các enzyme chuyển hóa và RNA điều hòa. Ví dụ, MDE có thể mang các enzyme tham gia vào quá trình đường phân, chẳng hạn như hexokinase và pyruvate kinase, có thể tăng cường hoạt động đường phân của tế bào khối u. Ngoài ra, MDE có thể vận chuyển miRNA điều chỉnh các con đường chuyển hóa, do đó thúc đẩy quá trình lập trình lại quá trình chuyển hóa của tế bào khối u để ủng hộ các quá trình đồng hóa và sản xuất năng lượng.
Ý nghĩa điều trị
Do vai trò quan trọng của chúng trong quá trình hình thành khối u, MDE là mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp điều trị ung thư. Các chiến lược ức chế sản xuất, giải phóng hoặc hấp thụ MDE có thể phá vỡ sự giao tiếp giữa đại thực bào và tế bào khối u, do đó cản trở sự tiến triển của khối u. Ví dụ, việc ngăn chặn quá trình tiết exosome bằng cách sử dụng chất ức chế sphingomyelinase trung tính (nSMase hoặc Rab27a), có liên quan đến quá trình sinh tổng hợp và giải phóng exosome, làm giảm tác động gây khối u của MDE. Ngoài ra, việc nhắm mục tiêu vào các phân tử cụ thể trong MDE, chẳng hạn như miRNA hoặc protein, bằng cách sử dụng oligonucleotide antisense hoặc chất ức chế phân tử nhỏ, có thể làm giảm hoạt động thúc đẩy khối u của chúng. Một cách tiếp cận có triển vọng khác là sử dụng exosome được thiết kế làm phương tiện phân phối liệu pháp. Bằng cách nạp exosome bằng thuốc chống ung thư, siRNA hoặc miRNA nhắm vào các con đường gây ung thư, có thể phân phối có chọn lọc các tác nhân điều trị này đến các tế bào khối u, do đó tăng cường hiệu quả của chúng và giảm các tác dụng ngoài mục tiêu. Hơn nữa, việc sửa đổi bề mặt của exosome để tăng cường khả năng nhắm mục tiêu của chúng đến các tế bào khối u hoặc TME có thể cải thiện thêm tiềm năng điều trị của chúng.
Nguồn: Cell Guidance Systems
Link: https://www.cellgs.com/blog/the-role-of-macrophage-derived-exosomes-in-cancer.html
