News Medical Life Science, 06/06/2024
Hai nghiên cứu độc lập của các nhà khoa học Columbia cho thấy các nghiên cứu về tế bào gốc ruột trong 15 năm qua đã bị hủy hoại bởi một trường hợp nhận dạng nhầm: Các nhà khoa học đã nghiên cứu nhầm tế bào.
Cả hai nghiên cứu sau đây đều được công bố trực tuyến ngày hôm nay trên tạp chí Cell.
Tế bào gốc ruột là một trong những tế bào gốc làm việc chăm chỉ nhất trong cơ thể. Chúng hoạt động liên tục suốt cuộc đời của chúng ta để bổ sung các tế bào tồn tại ngắn hạn trong ruột. Khoảng bốn ngày một lần, những tế bào này – bao phủ một bề mặt có kích thước bằng một sân tennis – được thay thế hoàn toàn.
Hiểu được những tế bào gốc này có thể giúp cho các nhà khoa học kích hoạt các tế bào gốc kém năng suất hơn ở các cơ quan khác để sửa chữa tim, phổi, não, v.v.
Tế bào gốc của ruột được cho là đã được xác định cách đây hơn 15 năm trong một nghiên cứu mang tính bước ngoặt.
Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu Columbia do Timothy Wang (TW) và Kelley Yan (KY) dẫn đầu đã sử dụng các công cụ theo dõi và tính toán phả hệ mới để phát hiện ra rằng những tế bào này là hậu duệ của tế bào gốc thực sự của ruột. Các tế bào gốc thực sự của ruột nằm ở các vị trí khác nhau, tạo ra các loại protein khác nhau và phản ứng với các tín hiệu khác nhau.
“Nghiên cứu mới đang gây tranh cãi và làm thay đổi mô hình, nhưng nó có thể đem lại sức sống mới cho “toàn bộ” lĩnh vực y học tái tạo.”- Giáo sư Y khoa Timothy Wang, Dorothy L. và Daniel H. Silberberg
Kelley Yan, trợ lý giáo sư y tế Herbert Irving cho biết: “Chúng tôi biết rằng chúng tôi đang tạo ra nhiều làn sóng trong lĩnh vực này, nhưng nếu muốn đạt được thành công, chúng tôi cần xác định các tế bào gốc thực sự để có thể nhắm mục tiêu vào các tế bào này cho các liệu pháp điều trị”
Gần đây chúng tôi đã nói chuyện với Yan và Wang về những phát hiện và ý nghĩa của chúng
Tại sao ruột cần tế bào gốc?
KY: Điều liên quan đến câu chuyện này là một mô được gọi là biểu mô ruột. Đây là một lớp tế bào lót trong ruột và bao gồm các loại tế bào khác nhau giúp tiêu hóa thức ăn, hấp thụ chất dinh dưỡng và chống lại vi khuẩn.
Hầu hết các tế bào chỉ sống được khoảng bốn ngày trước khi được thay thế, vì vậy tế bào gốc phải tạo ra các tế bào thay thế.
Điều quan trong là lớp lót ruột có kích thước rất lớn. Nếu chúng ta phi lê ruột của bạn và đặt nó phẳng, nó sẽ bao phủ bề mặt của một sân tennis. Tế bào gốc của ruột có thể là tế bào gốc hoạt động chăm chỉ nhất trong cơ thể.
Tế bào gốc ruột đã được xác định vào năm 2007 và được xem là một bước đột phá trong khoa học tế bào gốc. Điều gì khiến bạn nghĩ đây là một trường hợp nhầm lẫn?
TW: Trong 17 năm qua, lĩnh vực tế bào gốc ruột đã cho rằng Lgr5, một loại protein trên bề mặt tế bào, là một dấu hiệu cụ thể cho tế bào gốc ruột. Nói cách khác, tất cả các tế bào Lgr5+ được coi là tế bào gốc và tất cả các tế bào gốc được cho là Lgr5+. Những tế bào Lgr5+ này nằm ở phần dưới cùng của các tuyến, hay còn gọi là các hốc, trong niêm mạc ruột.
Tuy nhiên, trong thập kỷ qua, các vấn đề với mô hình này bắt đầu xuất hiện. Việc sử dụng các phương pháp di truyền để loại bỏ các tế bào Lgr5+ ở chuột dường như không gây ảnh hưởng nhiều đến đường ruột và các tế bào gốc Lgr5+ xuất hiện trở lại sau một tuần. Ngoài ra, ruột có thể tái tạo sau chấn thương nghiêm trọng, chẳng hạn như tổn thương do bức xạ, mặc dù vết thương đã phá hủy gần như toàn bộ tế bào Lgr5+.
KY: Theo định nghĩa của họ, tế bào gốc là tế bào tái tạo các mô, vì vậy những phát hiện này đã tạo ra một nghịch lý. Nhiều bài báo nổi tiếng đã đưa ra các cơ chế khác nhau để giải thích nghịch lý này: Một số cho rằng các tế bào ruột trưởng thành hoàn toàn khác, chúng có thể quay ngược lại thời gian phát triển và lấy lại các đặc tính của tế bào gốc. Một số khác cho rằng có một quần thể tế bào gốc không hoạt động và chỉ hoạt động khi lớp lót bị tổn thương. Chưa ai nghiên cứu ý tưởng rằng có thể tế bào Lgr5+ thực sự không phải là tế bào gốc, đó là lời giải thích đơn giản nhất.
Làm thế nào phòng thí nghiệm của bạn xác định được tế bào gốc thực sự của ruột?
TW: Phòng thí nghiệm của tôi đã hợp tác với Andrea Califano, Cựu Giám đốc Khoa Sinh học Hệ thống tại Đại học Columbia, người đã phát triển các thuật toán tính toán tiên tiến có thể thiết lập lại mối quan hệ giữa các tế bào trong mô. Chúng tôi đã sử dụng trình tự RNA đơn bào để mô tả đặc điểm của tất cả các tế bào trong các hốc, vùng ruột nơi các tế bào gốc cư trú, sau đó đưa dữ liệu đó vào các thuật toán.
Các thuật toán này tiết lộ nguồn gốc của “tính gốc” trong ruột không phải ở nhóm tế bào Lgr5+ mà ở một loại tế bào khác cao hơn trong các hốc ở khu vực được gọi là eo ruột. Sau khi loại bỏ các tế bào Lgr5+ bằng bức xạ hoặc cắt bỏ gen, chúng tôi xác nhận các tế bào ở eo này là tế bào gốc của ruột và có khả năng tái tạo niêm mạc ruột. Chúng tôi không tìm thấy bất kỳ bằng chứng nào cho thấy các tế bào trưởng thành khác có thể tái thiết lập và trở thành tế bào gốc.
KY: Thay vì cố gắng xác định các tế bào gốc, chúng tôi cố gắng tìm hiểu các tế bào khác trong ruột có liên quan đến việc tái tạo lớp niêm mạc. Không ai có thể xác định được những tế bào tiền thân khác trong ruột. Chúng tôi đã xác định được một quần thể tế bào tăng sinh và được đánh dấu bởi một loại protein có tên là FGFBP1. Khi chúng tôi tìm hiểu về các tế bào này có liên quan đến tế bào Lgr5+, bằng phân tích tính toán, chúng tôi biết rằng các tế bào FGFBP1 này tạo ra tất cả các tế bào ruột, bao gồm cả Lgr5+, trái ngược với mô hình đã được chấp nhận.
Sinh viên tốt nghiệp của tôi, Claudia Capdevila, sau đó đã tạo ra một con chuột cho phép chúng tôi xác định tế bào Lgr5+ hay FGFBP1+là tế bào gốc thực sự. Ở mô hình này, mỗi khi gen FGFBP1 được kích hoạt, tế bào sẽ biểu hiện hai loại protein huỳnh quang khác nhau là màu đỏ và màu xanh lam. Màu đỏ sẽ bật lên ngay lập tức và tắt ngay lập tức, trong khi màu xanh lam xuất hiện muộn hơn một chút và tồn tại trong nhiều ngày.
Điều này cho phép chúng tôi theo dõi các tế bào theo thời gian và nó cho thấy rõ ràng rằng các tế bào FGFBP1 tạo ra các tế bào Lgr5+, trái ngược với những gì mọi người nghĩ hiện nay. Kỹ thuật này, được gọi là lập bản đồ sự kiện theo thời gian, mới chỉ được sử dụng một vài lần trước đây và tôi nghĩ rằng việc đưa nó vào sử dụng thực tế là một thành tựu đáng kinh ngạc.
Điều này sẽ ảnh hưởng như thế nào đến lĩnh vực tế bào gốc và việc tìm kiếm các liệu pháp tế bào gốc?
TW: Trường hợp nhầm lẫn này có thể giải thích tại sao y học tái tạo đã không thực hiện được những hứa hẹn của nó. Chúng ta đã nhìn nhận sai về nó.
Các nghiên cứu trước đây sẽ cần phải được giải thích lại dưới góc độ nhận dạng mới của tế bào gốc, nhưng cuối cùng nó có thể dẫn đến các liệu pháp giúp ruột tái tạo ở những người mắc bệnh đường ruột và có thể cấy ghép tế bào gốc trong tương lai.
KY: Cuối cùng, chúng tôi hy vọng tìm ra một con đường làm nền tảng cho hoạt động của tế bào gốc, để chúng tôi có thể áp dụng các nguyên tắc đã tìm hiểu về ruột cho các mô khác như da, tóc, não, tim, phổi, thận, gan, v.v.
Người ta cũng cho rằng một số bệnh ung thư phát sinh từ các tế bào gốc có vấn đề. Vì vậy, khi hiểu rõ về bản chất của tế bào gốc, chúng ta cũng có thể phát triển các phương pháp trị liệu mới giúp ngăn ngừa sự phát triển của bệnh ung thư.
Đó là lý do tại sao việc hiểu được tế bào nào làm nền tảng cho tất cả những điều này lại rất quan trọng.
Tài liệu tham khảo
- Capdevila, C., et al. (2024) Time-resolved fate mapping identifies the intestinal upper crypt zone as an origin of Lgr5+ crypt base columnar cells. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.001.
- Malagola, E., et al. (2024) Isthmus progenitor cells contribute to homeostatic cellular turnover and support regeneration following intestinal injury. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.004.
Nguồn: News Medical Life Science
