Drug Discovery News, 10/01/2025
Dữ liệu mới cho thấy các chất kích thích tế bào NK có thể mang đến một giải pháp thay thế lớn cho liệu pháp tế bào T.
Các tế bào tiêu diệt tự nhiên (natural killer – NK) nổi bật hơn so với các tế bào miễn dịch khác trong cuộc đua tìm kiếm các phương pháp miễn dịch điều trị ung thư mới. Chúng chứa một loạt các phân tử gây độc có thể tiêu diệt các tế bào ung thư di căn, các tế bào NK được thiết kế để chống ung thư sẽ được cấy ghép vào bệnh nhân mà không gây ra phản ứng miễn dịch chống lại các tế bào ngoại lai.
Tuy nhiên, việc thiết kế và sản xuất các sản phẩm tế bào là một thách thức. Eric Vivier, Giám đốc Khoa học tại Innate Pharma, một Công ty trị liệu miễn dịch ung thư có trụ sở tại Pháp cho biết”Chúng tôi đã thấy được hiểu quả của liệu pháp tế bào và bây giờ chúng ta hãy thử với các nguồn lực khác để làm điều tương tự”
Nhóm nghiên cứu của Vivier tại Innate Pharma đang tập trung vào một chiến lược đang dần phổ biến: Đó chính là kết nối tế bào NK. Các phân tử này tác động lên các tế bào miễn dịch đã có trong cơ thể bệnh nhân, tạo thành cái mà Vivier gọi là”cầu nối phân tử” giữa các tế bào miễn dịch với tế bào đích. Bằng cách sử dụng các phân tử kết nối NK tránh khỏi việc truyền tế bào miễn dịch. Thay vào đó, họ sử dụng các tế bào miễn dịch đã có trong cơ thể bệnh nhân.
Trong một nghiên cứu mới được công bố trên tạp chí Science Immunology, nhóm nghiên cứu của Vivier đã chỉ ra rằng các chất gắn kết bốn đặc hiệu được thiết kế tốt có thể kích thích các tế bào NK chống lại u lympho tế bào B không Hodgkin trong các mô hình động vật (1). Mặc dù loại ung thư này là một mục tiêu phổ biến để phát triển liệu pháp miễn dịch, những phát hiện của Innate Pharma cho thấy các chất gắn kết tế bào NK có thể giúp khôi phục phản ứng chống ung thư ở những bệnh nhân không đáp ứng với các liệu pháp miễn dịch khác.
Các chất gắn kết tế bào NK là các phân tử khai thác các tế bào miễn dịch hiện có trong bệnh nhân để tạo thành”cầu nối phân tử” giữa các tế bào miễn dịch và tế bào đích của chúng.
Nghiên cứu này dựa trên công trình trước đó do nhóm Innate Pharma công bố. Vào năm 2019, họ đã thiết kế một chất gắn kết tế bào NK nhắm vào ba phân tử: một phân tử xác định tế bào ung thư và hai phân tử kích hoạt trên tế bào NK có tên là CD16 và NKp46 (2). Họ đã tạo ra chất gắn kết này bằng cách xác định các mảnh kháng thể đơn dòng đã nhắm vào các phân tử này và lắp ráp các khối xây dựng thành một phân tử duy nhất. Vivier cho biết:”Có nghĩa là, chúng tôi đang gắn kết các tế bào NK với các tế bào mục tiêu”.”Nhưng đồng thời, chúng tôi đang cung cấp các tín hiệu kích hoạt cho các tế bào NK”.
Todd Fehniger, một Bác sĩ ung thư tại Đại học Washington ở St. Louis, người không tham gia vào nghiên cứu này, cho biết sự kết hợp này có thể dẫn đến một cuộc tấn công mạnh hơn nhắm vào các tế bào cụ thể. Ông cho biết:”Nó có khả năng sửa chữa hoặc tăng cường tế bào NK ở những bệnh nhân ung thư thường bị rối loạn chức năng”.
Nhóm của Vivier sau đó đã tiến thêm một bước nữa, mở rộng tác nhân gắn kết ba đặc hiệu của họ thành tác nhân gắn kết bốn đặc hiệu cũng nhắm vào một phần của thụ thể cytokine interleukin-2 (IL-2) để kích hoạt thêm các tế bào NK mà không có tác dụng ngoài mục tiêu đối với các tế bào T (3). Trong nghiên cứu hiện tại, họ đã sử dụng tác nhân gắn kết bốn đặc hiệu này để tập hợp các tế bào NK nhằm tiêu diệt các tế bào B ác tính trong u lympho không Hodgkin tế bào B.
Họ đã chọn nhắm vào kháng nguyên ung thư CD20 — một loại protein được tìm thấy trên bề mặt của các tế bào B. Ở các mô hình chuột và linh trưởng, tác nhân gắn kết đã kích hoạt thành công các tế bào NK, tiêu diệt các tế bào B và không gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Vivier rất thích thú khi thấy rằng các tế bào NK không chỉ giới hạn ở việc tiêu diệt các tế bào ung thư biểu hiện kháng nguyên; chúng còn tiêu diệt các tế bào ung thư không biểu hiện CD20.
“Tôi nghĩ điều này cực kỳ quan trọng”, ông nói.”Tế bào T không thể làm được điều đó, nhưng tế bào NK thì có thể”.
Fehniger rất vui mừng khi thấy các kết quả sơ bộ này trong nhiều mô hình ung thư. Ông cho biết:”Điều tôi thích ở chất kích thích này là nó giải quyết được một số thách thức lớn cần phải vượt qua trong các liệu pháp điều trị hướng đến tế bào NK”, đồng thời đề cập đến khả năng đạt được sự kích hoạt có ái lực cao và độ đặc hiệu cao của tế bào NK thông qua NKp46 và CD16, cũng như các tín hiệu tăng sinh được kích hoạt bởi thụ thể IL-2 để duy trì phản ứng chống ung thư mạnh mẽ.
Chất gắn kết tế bào NK này hiện đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 1, mà Fehniger hy vọng sẽ cung cấp dữ liệu thiết yếu về tính an toàn và hiệu quả của nó ở người. Ông tò mò về cách tính không đồng nhất của bệnh u lympho ở các bệnh nhân có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của chất gắn kết. Vivier đã có một số hiểu biết về cách cá chất gắn kết này có thể chống lại bệnh u lympho ở người: Khi nhóm của ông thử nghiệm các chất gắn kết trong máu từ những bệnh nhân u lympho đã từng được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch tế bào T nhưng tái phát, họ phát hiện ra rằng ngay cả trong những mẫu này, các chất gắn kết đã kích hoạt phản ứng chống ung thư mạnh. Ông cho rằng chất gắn kết tế bào NK có thể là phương pháp điều trị tuyến hai hữu ích cho những bệnh nhân không đạt được thuyên giảm thông qua liệu pháp miễn dịch tế bào T.
Đối với Vivier, các chất gắn kết này là một phần của nền tảng lớn hơn mà Innate Pharma đang xây dựng: Một hệ thống xây dựng các chất gắn kết từ kháng thể đơn dòng có thể nhắm mục tiêu vào bất kỳ phân tử ung thư nào được quan tâm, cùng với các thụ thể miễn dịch và các thụ thể kích hoạt tế bào NK chính. Dựa vào việc làm cho nền tảng chất kết dính trở nên linh hoạt, ông hy vọng nó thậm chí có thể tập hợp các phản ứng tế bào NK hiệu quả chống lại các khối u rắn, vốn đã trốn tránh các liệu pháp miễn dịch truyền thống từ lâu và bệnh tự miễn. Innate Pharma đã tìm thấy nhiều chất gắn kết trong quá trình thử nghiệm lâm sàng, và một số chúng hợp tác với Sanofi.
Fehniger cho biết:”Có thể chủ động để nhắm mục tiêu kích hoạt tế bào NK vào các kháng nguyên liên quan đến khối u khác nhau sẽ là một phương pháp đầy tiềm năng để ứng dụng trên các bệnh ác tính khác nhau”.”Tất cả các chất gắn kết sử dụng thiết kế mô-đun sẽ có lợi thế đó”.
Tài liệu tham khảo
- Demaria, O. et al. A tetraspecific engager armed with a non-alpha IL-2 variant harnesses natural killer cells against B cell non-Hodgkin lymphoma. Sci Immunol 9, eadp3720 (2024).
- Gauthier, L. et al. Multifunctional Natural Killer Cell Engagers Targeting NKp46 Trigger Protective Tumor Immunity. Cell 177, 1701-1713.e16 (2019).
- Demaria, O. et al. Antitumor immunity induced by antibody-based natural killer cell engager therapeutics armed with not-alpha IL-2 variant. Cell Rep Med 3, 100783 (2022).
Nguồn: Drug Discovery News
