Người tiên phong trong lĩnh vực tế bào gốc nội mạc tử cung

Dịch Vụ

Bài Viết Mới

Cấy ghép máu dây rốn cải thiện khả năng sống của bệnh nhân ung thư ở mọi chủng tộc

19/11/2024

Người tiên phong trong lĩnh vực tế bào gốc nội mạc tử cung

15/11/2024

Vai trò của exosome có nguồn gốc từ đại thực bào trong ung thư

12/11/2024

Liên Hệ Tư Vấn

The Scientist, 13/09/2024

Hai mươi năm trước, Caroline Gargett đã tìm ra các tế bào gốc trưởng thành trong niêm mạc tử cung. Và bây giờ, bà đã khám phá ra vai trò của chúng trong việc cải thiện sức khỏe phụ nữ.

Tế bào gốc trưởng thành đã thu hút sự quan tâm của các nhà nghiên cứu kể từ khi chúng được phát hiện vào những năm 1960. Với khả năng tự làm mới và biệt hóa thành nhiều loại tế bào độc đáo, các nhà khoa học đã thấy chúng có triển vọng trong việc điều trị các tình trạng sức khỏe như ung thư và các bệnh thần kinh.

Vào giữa năm 2000, các nhà nghiên cứu đã xác định được các quần thể nhỏ tế bào gốc trưởng thành trong nhiều cơ quan của con người. Tuy nhiên, sự tồn tại của các tế bào trong nội mạc tử cung đã khiến Caroline Gargett, một nhà sinh vật học tại Viện Nghiên cứu Y khoa Hudson đã nghiên cứu mô này trong gần ba thập kỷ. Cô cho biết: “Khi tôi nghe nói về nội mạc tử cung và ba phần tư nội mạc tử cung bong ra mỗi tháng, sau đó tái tạo lại và phát triển, tôi nghĩ rằng phải có tế bào gốc trong mô này”.

Với tính cách tò mò từ nhỏ, Gargett đã tìm hiểu về những tế bào này trong mô lót tử cung. Dần dần, Gargett và nhóm của bà không chỉ phát hiện ra tế bào gốc trong nội mạc tử cung của con người mà còn mô tả đặc điểm và khám phá ra các ứng dụng tiềm năng của tế bào gốc nội mạc tử cung trong việc cải thiện sức khỏe của phụ nữ.¹

Mở ra con đường dẫn đến nội mạc tử cung

Nội mạc tử cung là một mô đa bào phức tạp gồm hai lớp lót tử cung. Mỗi tháng, khi không thụ thai, lớp ngoài cùng sẽ bong ra và tái tạo lại, hình thành một chu kỳ tăng sinh, biệt hóa và phân hủy lặp lại khoảng 400 lần trong cuộc đời của một người phụ nữ mà không mất chức năng hoặc để lại sẹo.²

Hành trình nghiên cứu của Gargett về sinh học nội mạc tử cung bắt đầu vào cuối những năm 1990 khi bà đảm nhận vị trí nghiên cứu sinh sau tiến sĩ tại phòng thí nghiệm của Peter Rogers của Đại học Monash để nghiên cứu về sinh học sinh sản. Trong các nghiên cứu ban đầu của mình, bà tập trung vào các cơ chế điều chỉnh quá trình hình thành mạch máu nội mạc tử cung. Sự hình thành mạch máu sinh lý ở phụ nữ là một quá trình thường xuyên diễn ra ở buồng trứng và nội mạc tử cung như một phần của những thay đổi xảy ra ở các mô này trong chu kỳ kinh nguyệt.³ Gargett và các đồng nghiệp của bà đã chỉ ra rằng nồng độ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor – VEGF), một chất điều hòa chính của sự hình thành mạch máu trong quá trình phát triển, không tương quan với sự tăng sinh tế bào nội mô, một dấu hiệu đã được xác định rõ ràng của sự hình thành mạch máu, trong các mẫu sinh thiết nội mạc tử cung từ những phụ nữ khỏe mạnh.⁴ Nhưng khi xem xét các tế bào nội mô mạch máu nhỏ (microvascular endothelial cells – MEC), có liên quan đến việc tạo ra các mạch máu mới từ các mạch máu hiện có, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng hai thụ thể estrogen có các kiểu biểu hiện khác nhau.⁵ Trong nghiên cứu tiếp theo về ảnh hưởng của steroid lên sự hình thành mạch máu, họ cũng chỉ ra rằng việc tiếp xúc với 17beta-estradiol (estrogen tự nhiên mạnh nhất, không phải progesterone) đã kích thích sự biểu hiện của VEGF và thụ thể tương ứng của nó trong MEC, tiết lộ các yếu tố điều hòa nội tiết tố ảnh hưởng đến quá trình này trong nội mạc tử cung.⁶

Trong khi nghiên cứu quá trình hình thành mạch máu trong niêm mạc tử cung, một ý tưởng khác đã nảy sinh trong đầu Gargett về sự tồn tại của tế bào gốc trong nội mạc tử cung. Trong thời gian học sau đại học tại phòng thí nghiệm của Bác sĩ huyết học James Wiley tại Bệnh viện Austin ở Melbourne, Gargett đã được tiếp xúc với các ứng dụng tiềm năng của tế bào gốc khi đội ngũ nhân viên lâm sàng tại bệnh viện đang phát triển các phương pháp thu thập tế bào gốc tạo máu để cấy ghép cho những phụ nữ đã được điều trị bằng liều lượng hóa trị cao và cần cứu tủy xương sau khi điều trị.⁷ Trải nghiệm này đã khơi dậy sự đam mê của Gargett về chủ đề này, và bà vẫn tiếp tục ngay cả khi rời khỏi lĩnh vực huyết học và bắt đầu nghiên cứu nội mạc tử cung.

Nghiên cứu về tế bào gốc nội mạc tử cung

Từ cuối những năm 1970, các nhà nghiên cứu đã đề xuất rằng nội mạc tử cung của con người có thể chứa tế bào gốc trưởng thành.^8,9

Trái ngược với sự đa năng của các tế bào gốc phôi, những tế bào này chỉ có thể biệt hóa thành một số loại tế bào. Tế bào gốc trưởng thành đóng vai trò trong việc duy trì và sửa chữa mô mà chúng cư trú, những đặc tính này thậm chí còn quan trọng hơn ở các mô có tốc độ đổi mới tế bào cao, chẳng hạn như da, ruột, tủy xương và nội mạc tử cung.

Mặc dù những giả thuyết ban đầu cho rằng có tế bào gốc trưởng thành trong niêm mạc tử cung, nhưng đến đầu những năm 2000, vẫn không có bằng chứng thực nghiệm nào chứng minh cho quan điểm này, điều này khiến Gargett bối rốii “Tôi thực sự không hiểu tại sao không ai nghiên cứu về nó”, bà nói thêm . “Vì vậy, tôi quyết tâm phải làm một cái gì đó”.

Gargett nghi ngờ rằng những tế bào gốc nội mạc tử cung này cư trú ở lớp đáy, chính là lớp trong cùng của nội mạc tử cung giúp tái tạo lớp bong ra hằng tháng trong chu kỳ kinh nguyệt. Vì vậy, bà ấy cần các mẫu mô có chứa cả hai lớp nội mạc tử cung. Vào đầu thế kỷ 21, phẫu thuật cắt bỏ tử cung, là một kỹ thuật phổ biến ở Úc và Gargett may mắn khi có thể nhận được các mẫu tử cung bị cắt bỏ.

Để tìm kiếm tế bào gốc trưởng thành trong nội mạc tử cung, Gargett lấy cảm hứng từ phương pháp mà các nhà nghiên cứu đã sử dụng để tìm kiếm tế bào này trong các mô khác. Theo cách truyền thống, các nhà khoa học xác định tế bào gốc trưởng thành bằng cách đánh giá hoạt động nhân bản của chúng, tức là khả năng của một tế bào đơn lẻ hình thành một quần thể.

Vào thời điểm đó, Gargett và hai sinh viên sau đại học mà bà hướng dẫn đã xây dựng các phương pháp phân tích nhân bản để xác định các tế bào này. Sau khi lấy được các mẫu nội mạc tử cung, họ đã tinh sạch các huyền phù tế bào đơn lẻ của các tế bào biểu mô và tế bào nền được nuôi cấy với số lượng rất thấp. Họ phát hiện ra rằng một số lượng nhỏ các tế bào này hình thành các quần thể và một tập hợp các yếu tố tăng trưởng tương tự hỗ trợ sự tăng sinh của chúng, cung cấp bằng chứng thực nghiệm đầu tiên về sự tồn tại của một quần thể giống tế bào gốc trong nội mạc tử cung.¹

Định nghĩa các tế bào

Tế bào gốc nội mạc tử cung có thể cung cấp một nguồn tế bào gốc đa năng khác cho liệu pháp tế bào. Do đó, việc quan trọng tiếp theo của Garrett khi thành lập nhóm nghiên cứu là xác định và phân lập các dấu ấn sinh học đặc hiệu.

Hình ảnh trên là lớp sâu nội mạc tử cung của con người. Nhân tế bào (màu xanh dương), các tuyến (màu xanh lá cây) và tế bào gốc nội mạc tử cung (màu đỏ). Ở lớp sâu nhất của nội mạc tử cung, tế bào gốc nội mạc tử cung (màu đỏ) được tìm thấy gần tuyến (màu xanh lá cây).

Các nghiên cứu ban đầu về tế bào gốc nội mạc tử cung cho thấy các tế bào này biểu hiện các dấu ấn sinh học như CD146, một thành viên của siêu họ immunoglobulin và thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu β (platelet-derived growth factor-receptor β – PDGF-Rβ) trước đây được sử dụng để xác định tế bào gốc trong các mô khác.^10,11 Ngoài ra, với sự hợp tác của Hans-Jörg Bühring, một nhà nghiên cứu tế bào gốc tại Đại học Tubingen, nhóm của Gargett phát hiện ra rằng họ có thể làm giàu nhóm tế bào gốc nội mạc tử cung của mình bằng cách sử dụng kháng thể đơn dòng W5C5.¹²

Câu chuyện về con cừu và tế bào gốc nội mạc tử cung

Trong khi Gargett ban đầu chỉ tập trung vào việc mô tả đặc điểm và hiểu về vai trò tế bào gốc nội mạc tử cung đối với sinh học của mô, nhưng bà đã sớm nhận ra rằng những tế bào này có thể giúp điều trị các tình trạng như sa cơ quan vùng chậu (pelvic organ prolapse – POP) ở phụ nữ. POP xảy ra khi các cơ và mô liên kết của sàn chậu yếu đi, khiến một hoặc nhiều cơ quan vùng chậu sa ra khỏi vị trí bình thường của chúng. Các cơ và mô này có thể yếu đi hoặc rách do mang thai, sinh nở hoặc tuổi tác, nhưng các yếu tố sinh học khác cũng làm tăng nguy cơ mắc POP.¹⁴

Trong khi những phụ nữ mắc bệnh ở giai đoạn nhẹ hơn có thể kiểm soát bằng các phương pháp không phẫu thuật, thì những trường hợp POP nặng thường đòi hỏi phải phẫu thuật tái tạo, thường kết hợp với lưới phẫu thuật. Tuy nhiên, tỷ lệ biến cố bất lợi cao đã khiến Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phải đưa ra cảnh báo làm dấy lên lo ngại về tính an toàn của phương pháp điều trị này.¹⁴

Bởi vì một phần tư phụ nữ bị ảnh hưởng bởi POP, Gargett cảm thấy cần phải tìm ra các phương pháp điều trị thay thế mới và bà nghĩ rằng tế bào gốc nội mạc tử cung có thể giúp ích cho tình trạng này. Phát triển lưới phẫu thuật bằng vật liệu dễ phân hủy hơn, sau đó có thể kết hợp với tế bào gốc nội mạc tử cung, là một dự án đã thu hút sự quan tâm của Shayanti Mukherjee, một kỹ sư sinh học tại Viện Nghiên cứu Y khoa Hudson. Mukherjee cho biết: “Tôi xuất thân từ ngành kỹ thuật, còn bà ấy làm trong ngành sinh học sinh sản. Chúng tôi muốn hợp sức vì sức khỏe phụ nữ”.

Mukherjee gặp Gargett khi bà gia nhập phòng thí nghiệm của Gargett vào giữa năm 2010 với tư cách là một nhà nghiên cứu sau tiến sĩ. Vào thời điểm đó, Gargett đã thử nghiệm các phương pháp tiếp cận kỹ thuật mô để giải quyết POP. Trong một nghiên cứu sơ bộ, các nhà khoa học đã tạo ra một lưới polyamide phủ gelatin có chứa hoặc không chứa tế bào gốc trung mô nội mạc tử cung của người (endometrial mesenchymal stem cells – eMSC) được gắn nhãn.¹⁵

Trong mô hình lành thương ở chuột, nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các lưới chứa tế bào có nhiều mạch máu mới hơn và ít thâm nhiễm các tế bào miễn dịch hơn so với các lưới không chứa eMSC, điều đó cho thấy rằng các tế bào này thúc đẩy quá trình lành thương và làm giảm phản ứng viêm đối với lưới. Trong khi mô hình động vật gặm nhấm cung cấp một số bằng chứng về tác dụng có lợi của lưới phủ eMSC, thì mô hình sửa chữa da không có những thay đổi ở những phụ nữ mắc POP. Các nghiên cứu trước đây cho thấy cừu cái mắc POP tự phát.¹⁶ Vì mô âm đạo của người và cừu giống nhau, Gargett quyết định nghiên cứu cừu cái và phát hiện ra rằng những con đã sinh nhiều hơn một lần (đẻ nhiều lần) có cơ thành âm đạo mỏng hơn và yếu hơn, tương tự như những phụ nữ đã sinh con, và đây là một mô hình động vật tốt để nghiên cứu POP ở phụ nữ.¹⁷

Mukherjee giải thích: “Nhìn chung, với các mô hình tiền lâm sàng, cần phải có sự can thiệp để tạo ra căn bệnh này”. “Trong trường hợp này, chúng ta không cần phải tạo ra một mô hình; chúng ta chỉ cần sàng lọc và tìm ra những con bị [POP]”.

Gargett, Mukherjee và các đồng nghiệp thử nghiệm trên những con cừu cái đẻ nhiều lần khi tiêm lưới chứa eMSC có phục hồi được cơ âm đạo bị sa hay không.¹⁸ Khi so sánh lưới được phủ gelatin và không được phủ gelatin, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng sự tích hợp mô kém, bất kể có chứa eMSC hay không. Để giải quyết vấn đề đó, Mukherjee đã tạo ra một loại hydrogel để mang eMSC và lưới được cấy ghép theo quy trình hai bước, đầu tiên các nhà nghiên cứu đặt cấu trúc vào và sau đó phủ hydrogel. Sử dụng phương pháp này, nhóm nghiên cứu thấy rằng eMSC cừu tồn tại trong 30 ngày, các cấu trúc này ít gây viêm và phá vỡ cơ âm đạo hơn.

Dựa vào phương pháp kỹ thuật mô sử dụng eMSC, Mukherjee hy vọng sẽ khắc phục được những thiếu sót của các phương pháp trước đây và giúp cho những phụ nữ bị POP nhiều lựa chọn điều trị hơn. Mukherjee cho biết: “Có phép thuật trong tử cung của chúng ta. Chúng tôi muốn lấy phép thuật đó và trao lại cho phụ nữ, để họ có thể chữa trị mọi chứng rối loạn sàn chậu xảy ra do sinh nở đã để lại hậu quả lâu dài, khủng khiếp trong cuộc sống của họ”.

Giúp chống lại bệnh tật và cải thiện chẩn đoán

Ngoài phương pháp điều trị POP, tế bào gốc nội mạc tử cung cũng có thể hỗ trợ chẩn đoán và điều trị các tình trạng phụ khoa khác.

Theo Tal, tế bào gốc nội mạc tử cung có thể cung cấp nguồn tế bào gốc trưởng thành ít xâm lấn hơn vì chúng có thể dễ dàng thu nhận từ dịch kinh nguyệt hoặc sinh thiết nội mạc tử cung. Về các ứng dụng trong tương lai, Tal nhấn mạnh rằng những tế bào này có thể được sử dụng cho nhiều tình trạng sinh sản khác nhau, bao gồm cả tình trạng thất bại trong cấy ghép, sảy thai tái phát và sẹo tử cung, chẳng hạn như tình trạng ở những bệnh nhân mắc hội chứng Asherman. Gargett lưu ý rằng những phụ nữ mắc hội chứng này hầu như không có nội mạc tử cung, khiến họ khó có con. Bà đề xuất rằng có thể thu thập tế bào gốc nội mạc tử cung từ một lượng nhỏ nội mạc tử cung của bệnh nhân và tiêm vào một mô đã khử tế bào sau đó có thể cấy ghép trở lại vào bệnh nhân để phát triển thành niêm mạc tử cung.

Hiểu rõ hơn về cách tế bào gốc nội mạc tử cung gây ra bệnh lạc nội mạc tử cung cũng có thể giúp phát triển các phương pháp điều trị và chẩn đoán mới cho chứng rối loạn mãn tính này, trong đó lớp nội mạc tử cung phát triển bên ngoài tử cung và hình thành các tổn thương gây đau đớn và vô sinh.¹⁹ Trong một nghiên cứu trước đây, nhóm của Gargett đã xác định được các tế bào gốc nội mạc tử cung trong dịch phúc mạc và dịch kinh nguyệt của phụ nữ mắc và không mắc bệnh lạc nội mạc tử cung, nhưng không tìm thấy sự khác biệt nào về nồng độ của các tế bào này.²⁰ Mặc dù những phát hiện hỗ trợ cho việc tìm ra nguyên nhân gây bệnh lạc nội mạc tử cung, nhưng chúng có thể không hữu ích cho việc chẩn đoán. Vì Gargett quan tâm đến việc sử dụng dịch kinh nguyệt như một công cụ chẩn đoán không xâm lấn cho chứng rối loạn này, nhóm của bà đang tìm kiếm các yếu tố khác có thể phục vụ cho mục đích này. Gargett giải thích: “Nếu chúng ta có thể tìm thấy thứ gì đó cụ thể hoặc một nhóm các dấu hiệu cụ thể, điều đó có nghĩa là các bé gái có thể được phân tích dịch kinh nguyệt ngay từ sớm, thay vì phải đợi đến khi đủ tuổi để nội soi ổ bụng hoặc thậm chí là chụp ảnh”

Trong khi Gargett và những người khác đã khám phá một số chức năng của tế bào gốc nội mạc tử cung, Tal vẫn tò mò về vai trò của những tế bào này trong quá trình mang thai và tái tạo tử cung sau sinh. Ngoài ra, ông tin rằng việc hiểu rõ hơn về các phân nhóm tế bào gốc khác nhau và các vai trò tiềm ẩn của chúng cũng rất quan trọng vì bằng chứng cho thấy những tế bào này có thể có nguồn gốc cục bộ hoặc di chuyển đến tử cung từ các vị trí khác, chẳng hạn như tủy xương.²¹

Alexander Nikitin, một nhà nghiên cứu tế bào gốc và ung thư tại Đại học Cornell, người đã theo dõi công trình của Gargett trong nhiều năm, lưu ý rằng “Caroline đã cung cấp một nền tảng thực sự rất tốt cho những gì chúng tôi đang làm hiện nay. Chúng tôi thực sự đang phát triển các phương pháp mới, và được hưởng rất nhiều từ các nghiên cứu ban đầu của bà ấy”.

Theo Gargett, mặc dù trải qua hai thập kỷ nghiên cứu đã làm sáng tỏ một số chức năng của tế bào gốc nội mạc tử cung, tuy nhiên vẫn còn nhiều điều cần khám phá hơn nữa trong nội mạc tử cung. Gargett cho biết: “Tôi gọi nó là mô Lọ Lem trong thế giới tế bào gốc vì nó đã bị bỏ qua và không được công nhận”. “Thật hấp dẫn và đáng để nghiên cứu vì tôi nghĩ vẫn còn nhiều bài học.”

Tài liệu tham khảo