Stem Cell Research & Therapy, 17/11/25
Bối cảnh
Mặc dù cơ chế của bệnh viêm khớp dạng thấp (RA) vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, các nghiên cứu gần đây cho thấy nhiều cytokine tiền viêm và các tế bào miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong tiến trình hình thành và phát triển bệnh. Bất chấp những tiến bộ lớn trong điều trị RA, chỉ một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân đạt được hiệu quả, và tỷ lệ duy trì khi ngừng thuốc còn thấp hơn nữa.
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã sử dụng tế bào gốc trung mô (MSC) đồng loài, chủ yếu thu được từ tủy xương người trưởng thành, mô mỡ hoặc dây rốn, để điều trị nhiều bệnh lý khác nhau. Nhờ đặc tính chống viêm và điều hòa miễn dịch, MSC đã được ứng dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh tự miễn và được ghi nhận về tính an toàn và hiệu quả ngắn hạn. Trong thập kỷ qua, cấy ghép MSC đã được triển khai trên các bệnh như lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjögren, xơ cứng bì toàn thân, bệnh ghép chống vật chủ và viêm da cơ/viêm đa cơ, với mức độ an toàn lâm sàng cho phép. Về mặt lý thuyết, các nguy cơ dài hạn sau cấy ghép MSC có thể bao gồm ức chế miễn dịch, nhiễm trùng và khả năng phát triển khối u. Tuy nhiên, đến nay vẫn chưa có báo cáo nào đánh giá tính an toàn và hiệu quả dài hạn ở bệnh nhân RA.
Trong nghiên cứu này, liệu pháp điều trị bằng MSC và MSC kết hợp với IFN-γ được đánh giá trong thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, pha 1/2 và kéo dài 48 tuần. Điều trị bằng MSC cải thiện đáng kể các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng, đồng thời cải thiện chức năng thể chất và tình trạng sức khỏe chung của bệnh nhân RA mức độ từ trung bình đến nặng, vốn đáp ứng kém với các liệu pháp thông thường. Đáng chú ý, liệu pháp MSC kết hợp IFN-γ cho hiệu quả vượt trội hơn so với chỉ điều trị bằng MSC đơn lẻ. Những bệnh nhân đã hoàn thành các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi ban đầu có thể tiếp tục tham gia nghiên cứu kéo dài (LTE) sau khi ký văn bản đồng ý.
Phương pháp
- Tuyển chọn bệnh nhân
Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ban đầu tuyển chọn những bệnh nhân trưởng thành mắc viêm khớp dạng thấp, không đáp ứng đầy đủ hoặc không dung nạp với các phương pháp điều trị chuẩn, bao gồm csDMARDs, NSAIDs, bDMARDs và corticosteroid. Những bệnh nhân hoàn thành giai đoạn theo dõi 48 tuần được mời tiếp tục tham gia nghiên cứu kéo dài.
- Thiết kế thử nghiệm
Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu sẽ được phân chia ngẫu nhiên để nhận một liều MSC truyền tĩnh mạch (1 × 106 tế bào/kg) hoặc truyền MSC (1 × 106 tế bào/kg) kết hợp với IFN-γ (1 triệu IU) tiêm bắp. Nguồn gốc và quy trình chuẩn bị MSCs, được lấy từ một người hiến duy nhất, thống nhất cho toàn bộ người tham gia. Những bệnh nhân hoàn thành thử nghiệm ban đầu và đồng ý tham gia nghiên cứu kéo dài sẽ tiếp tục theo một phác đồ giảm liều thuốc chuẩn hóa. Quy trình giảm liều yêu cầu bệnh nhân duy trì DAS28 < 3,2 từ 12 tuần trước mỗi giai đoạn giảm thuốc. Nếu tình trạng lâm sàng tiếp tục cải thiện, bệnh nhân sẽ được giảm dần các thuốc điều trị chuẩn theo thứ tự: glucocorticoid → NSAIDs → DMARDs. Mọi điều chỉnh điều trị đều phải được bác sĩ chuyên khoa thấp khớp phụ trách phê duyệt.
- Đáp ứng lâm sàng
Đánh giá hiệu quả điều trị bao gồm chỉ số hoạt tính bệnh DAS28 < 2,6 (thể hiện điểm thuyên giảm bệnh) và ≤ 3,2 (thể hiện hoạt tính bệnh thấp), đáp ứng ACR20/50/70 theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Thấp khớp Hoa Kỳ (ACR), và chỉ số khuyết tật chức năng HAQ-DI. Các đánh giá này được thực hiện theo khuyến cáo của Liên minh Châu Âu các Hiệp hội Thấp khớp học (EULAR) về báo cáo nghiên cứu kéo dài trong lĩnh vực này.
- Phân tích thông kê
Nhóm đối tượng được đánh giá an toàn bao gồm tất cả bệnh nhân đã được cấy ghép MSC, được phân tích theo hai nhóm: (1) Chỉ điều trị MSC và (2) MSC kết hợp IFN-γ. Giá trị an toàn ban đầu là kết quả gần nhất trước thời điểm cấy ghép MSC. Các biến cố bất lợi được tổng hợp theo số lượng và tần suất hiệu chỉnh theo thời gian phơi nhiễm (trên 100 bệnh nhân-năm). Thời gian theo dõi tính từ lúc truyền đến lần đánh giá an toàn cuối cùng.
Hiệu quả điều trị được đánh giá ở tất cả bệnh nhân ghép MSCs, đồng thời hoàn thành trên 5 năm theo dõi. Các bệnh nhân ngừng nghiên cứu hoặc không tham gia giai đoạn LTE được phân loại là không đáp ứng, trong khi phân tích nhóm hoàn thành chỉ bao gồm bệnh nhân có dữ liệu tại sẵn thời điểm phân tích.
Phân tích thống kê sử dụng t-test hoặc Mann-Whitney U; ANOVA khi so sánh hơn hai nhóm. Thay đổi của các chỉ số liên tục (DAS28-ESR, HAQ-DI…) được đánh giá bằng mô hình hỗn hợp. Thời gian duy trì lui bệnh, hoạt tính bệnh thấp và đáp ứng ACR20/50/70 được phân tích bằng Kaplan-Meier. Xu hướng được đánh giá bằng χ² và điều chỉnh điều trị bằng kiểm định Fisher. Ngưỡng ý nghĩa p < 0.05.
Kết quả
Phân bổ bệnh nhân
Tổng cộng 110 bệnh nhân RA được chia ngẫu nhiên trong thử nghiệm và tham gia nghiên cứu kéo dài, trong đó 97 bệnh nhân (88,2%) hoàn thành theo dõi 5 năm. Có 13 bệnh nhân (11,8%) ngừng tham gia trong giai đoạn nghiên cứu kéo dài: 7 trường hợp (6,4%) do không đáp ứng điều trị và 6 trường hợp (5,5%) do biến cố bất lợi. Hai bệnh nhân trong nhóm MSC + IFN-γ xuất hiện bệnh tự miễn mới khởi phát và không đạt đáp ứng ACR20. Trong 97 bệnh nhân hoàn thành 5 năm theo dõi, 69 bệnh nhân được điều trị MSC đơn trị và 28 bệnh nhân được điều trị MSC kết hợp IFN-γ. Thời gian theo dõi tối đa là 7 năm, thời gian theo dõi trung bình 6 năm (5-7 năm). Đặc điểm lâm sàng và nhân khẩu học ban đầu cân bằng giữa các nhóm điều trị và giữa nhóm hoàn thành nghiên cứu so với nhóm rút lui.
Độ an toàn
- Biến cố bất lợi
Tổng cộng 223 biến cố bất lợi (AE) được ghi nhận trong giai đoạn theo dõi. Tần suất biến cố hiệu chỉnh theo thời gian phơi nhiễm (ER) trên 100 bệnh nhân-năm (PY) là 36,17 ở nhóm MSC và 35,86 ở nhóm MSC + IFN-γ. Các biến cố được báo cáo nhiều nhất gồm giảm số lượng lympho và COVID-19. Phần lớn các trường hợp giảm lympho xuất hiện trong vòng bốn tuần sau điều trị, không ghi nhận biến cố mức độ ≥ 3, và đều hồi phục tự nhiên vào tuần thứ 8-12. Không phát hiện bất thường đáng kể trong xét nghiệm máu thường quy, chức năng gan thận, X-quang phổi, xét nghiệm nước tiểu và điện tâm đồ.
- Biến cố bất lợi nghiêm trọng
Biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) được ghi nhận ở tám bệnh nhân (7,3%), với tần suất hiệu chỉnh theo thời gian phơi nhiễm trên 100 bệnh nhân-năm là 2,47 PY ở nhóm MSC và 2,31 PY ở nhóm MSC + IFN-γ. Các SAE thường gặp nhất là rối loạn tự miễn và nhiễm trùng. Tần suất rối loạn tự miễn lần lượt là 0,45/100 PY và 1,16/100 PY ở hai nhóm điều trị, bao gồm các trường hợp SLE mới khởi phát và hội chứng Sjögren.
Đáp ứng lâm sàng
- Tình trạng bệnh
Đánh giá hiệu quả điều trị cho thấy MSC kết hợp IFN-γ là phương pháp hiệu quả hơn MSC đơn trị đối với bệnh viêm khớp dạng thấp hoạt động, với những cải thiện về lâm sàng và chức năng quan sát được ở nhiều bệnh nhân.
Trong giai đoạn thử nghiệm ngẫu nhiên, tỷ lệ đáp ứng ACR20 và tỷ lệ DAS28 mức hoạt tính thấp (nhỏ hơn 3,2) ở nhóm MSC + IFN-γ cao hơn so với nhóm MSC (100% so với 50,7% và 39,3% so với 8,7%), và các tỷ lệ này vẫn ổn định đến năm thứ 5 của nghiên cứu kéo dài (89,3% so với 44,9% và 42,9% so với 8,7%).
Đối với các tiêu chí nghiêm ngặt hơn như ACR50/70 và lui bệnh DAS28 (< 2,6), tại năm thứ 3 và năm thứ 5 của LTE, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê xuất hiện đối với tỷ lệ thuyên giảm bệnh DAS28 (25% so với 1,4% và 25% so với 2,9%). Điểm DAS28 và HAQ-DI giảm và duy trì ổn định từ năm đầu RCT đến năm thứ 5.
Phân tích thời gian duy trì đáp ứng ACR20/50/70, chỉ số giảm bệnh DAS28 và hoạt tính thấp DAS28 cho thấy hiệu quả lâm sàng ổn định ở cả hai nhóm tại lần theo dõi cuối, một kết quả đáng chú ý dựa trên tiền sử điều trị khó đáp ứng của nhóm bệnh nhân này.
Sự thay đổi trong các mức độ hoạt động bệnh của hai nhóm sử dụng MSC vẫn tương đối ổn định trong suốt nghiên cứu theo dõi dài hạn. So với nhóm chỉ sử dụng liệu pháp MSC đơn thuần, sự cải thiện về mức độ hoạt động bệnh ở nhóm điều trị MSC + IFN-γ rõ ràng hơn đáng kể, trong đó hầu hết bệnh nhân đạt mức độ hoạt động bệnh trung bình hoặc thấp, và một số ít bệnh nhân giảm tình trạng bệnh.
- Phác đồ điều trị
Phù hợp với hiệu quả quan sát được, các điều chỉnh phác đồ điều trị cho thấy số bệnh nhân sử dụng các loại thuốc bDMARDs và prednisone giảm ở cả hai nhóm, trong khi vẫn duy trì csDMARDs làm nền điều trị trong giai đoạn LTE. Đáng chú ý, nhóm MSC + IFN-γ có mức giảm prednisone lớn hơn so với nhóm MSC. Đáng lưu ý, một bệnh nhân trong nhóm MSC + IFN-γ giảm tình trạng bệnh hoàn toàn không dùng thuốc, xuất hiện từ năm đầu tiên và duy trì đến năm thứ 5.
Kết luận
Nghiên cứu kéo dài này đã khẳng định rằng điều trị bằng MSC là an toàn và hiệu quả được duy trì lâu dài, và sự kết hợp MSC và IFN-γ giúp tăng cường đáng kể hiệu quả của MSC đối với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp nặng. Tỷ lệ bệnh nhân gặp các biến cố bất lợi, nhiễm trùng và ung thư thấp cũng như không ghi nhận trường hợp thải loại hay tử vong. Các bất thường xét nghiệm chủ yếu nhẹ, giảm lympho thoáng qua phù hợp với cơ chế điều hòa miễn dịch của MSC. Bốn bệnh nhân xuất hiện bệnh tự miễn mới và cũng có đáp ứng kém hơn, dù nhìn chung MSC không làm tăng nguy cơ ức chế miễn dịch.
Đáp ứng lâm sàng đạt được sớm và duy trì ổn định suốt 5 năm, với liệu pháp MSC + IFN-γ vượt trội hơn chỉ điều trị MSC ở nhiều chỉ số, bao gồm DAS28, ACR20/50/70, và mức giảm nhu cầu prednisone và bDMARDs. Dù nghiên cứu còn hạn chế như đơn trung tâm, cỡ mẫu vừa phải và thiếu đánh giá X-quang, kết quả vẫn khẳng định tính bền vững và an toàn của liệu pháp MSC.
Liệu pháp MSC kết hợp IFN-γ mang lại lợi ích lâm sàng dài hạn đáng kể và là lựa chọn đầy hứa hẹn cho bệnh nhân viêm khớp dạng thấp không đáp ứng với liệu pháp điều trị thông thường.
Tài liệu tham khảo
Bài viết được dịch và tóm tắt từ bài báo (nếu có): Yang, Y., He, X., Yao, M. et al. (2025). Mesenchymal stem cells combined with IFN-γ treatment versus mesenchymal stem cells monotherapy: safety and efficacy over five years extension follow-up. Stem Cell Res Ther 16, 642. https://doi.org/10.1186/s13287-025-04772-x
Nguồn: Stem Cell Research & Therapy
Link: https://rdcu.be/eQFIb
