International Journal of Nanomedicine, 09/09/2026
Giới thiệu
Các bệnh lý đường tiêu hóa (GI), gồm bệnh viêm ruột (IBD), loét dạ dày, bệnh lý ruột non, ung thư đại trực tràng (CRC) và ung thư dạ dày (GC), vẫn là vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn. Điều trị bằng thuốc là phương pháp chủ yếu đối với bệnh GI không ác tính, trong khi phẫu thuật thường cần thiết ở bệnh ác tính. Tuy nhiên, điều trị thuốc kéo dài có thể chỉ mang lại hiệu quả tạm thời và gây các tác dụng bất lợi như lệ thuộc thuốc, tổn thương niêm mạc, rối loạn hệ vi sinh đường ruột, giảm hấp thu dinh dưỡng và tổn thương gan, thận, thúc đẩy nhu cầu về các liệu pháp an toàn và hiệu quả hơn.
Tế bào gốc trung mô (MSCs) được quan tâm trong y học tái tạo nhờ khả năng tự tái tạo, đa tiềm năng và điều hòa miễn dịch. MSCs có thể được phân lập từ nhiều mô và nhìn chung đáp ứng các tiêu chí: (1) bám dính bề mặt vật liệu nuôi cấy; (2) biểu hiện CD105, CD73, CD90 và ít/không biểu hiện CD45, CD34, CD14/CD11b, CD79a/CD19, HLA-DR; (3) biệt hóa thành tế bào tạo xương, tế bào mỡ và tế bào sụn in vitro.
Tế bào hUC-MSCs là MSCs từ mô dây rốn người, có ưu điểm thu nhận không xâm lấn, tăng sinh ex vivo mạnh, biệt hóa đa dòng và tính sinh miễn dịch thấp. So với BM-MSCs (MSCs từ tủy xương) và AD-MSCs (MSCs từ mô mỡ), hUC-MSCs tăng sinh nhanh hơn và có đáp ứng di chuyển mạnh hơn với tế bào đơn nhân và lympho bào hoạt hóa. Các đặc tính này hỗ trợ tiềm năng ứng dụng trong bệnh lý viêm, miễn dịch và ung thư.
Tác dụng điều trị của hUC-MSCs chủ yếu liên quan đến secretome, gồm cytokine, yếu tố tăng trưởng và EVs, đặc biệt là exosome nguồn gốc hUC-MSCs (hUC-MSC-exos). Secretome chịu ảnh hưởng của vi môi trường và có thể được điều biến bằng tiền xử lý như cytokine gây viêm, thiếu oxy hoặc nuôi cấy 3D. hUC-MSCs và hUC-MSC-exos qua cơ chế cận tiết có thể điều hòa miễn dịch, duy trì cân bằng nội mô và thúc đẩy sửa chữa mô.
Tổng quan này tập trung vào đặc tính sinh học, cargo phân tử, cơ chế tác động và ứng dụng của hUC-MSCs/hUC-MSC-exos trong bệnh GI, đồng thời trình bày các chiến lược tăng cường và triển vọng tối ưu hóa, chuyển giao lâm sàng.
Đặc điểm của hUC-MSCs và exosome có nguồn gốc từ hUC-MSC (hUC-MSC-Exos)
hUC-MSCs là tế bào mô đệm đa tiềm năng, chủ yếu phân lập từ thạch Wharton, có ưu điểm về tăng sinh cao, tính sinh miễn dịch thấp và hoạt tính cận tiết mạnh. So với BM-MSCs, hUC-MSCs tiết nhiều hơn các cytokine như IL-6, IL-8, G-CSF, MCP-1 và có hệ phân tử hoạt tính phong phú, trong khi MMPs và protein ECM thấp hơn.
hUC-MSCs có biểu hiện MHC-I thấp và MHC-II/phân tử đồng kích thích tối thiểu, phù hợp cho ghép đồng loài. hUC-MSC-exos là EVs 30–200 nm, mang các marker CD63, CD81, CD9, ALIX, TSG101 cùng nhiều cargo như yếu tố tăng trưởng, cytokine và miRNA. Các cargo này tham gia tạo mạch, tái tạo mô và điều hòa miễn dịch, đồng thời miRNA có thể điều hòa viêm, apoptosis và ung thư.
Nhìn chung, tăng sinh cao, tính sinh miễn dịch thấp, hoạt tính cận tiết mạnh và khả năng vận chuyển cargo làm nổi bật tiềm năng của hUC-MSCs/hUC-MSC-exos trong tái tạo mô và điều hòa miễn dịch.
Hình 1. Đặc điểm của hUC-MSCs và hUC-MSC-exos. (A) Đặc điểm sinh học của hUC-MSCs; (B) nguồn gốc và đặc điểm tiết của hUC-MSCs; (C) đặc điểm sinh học của hUC-MSC-exos.
Cơ chế tác động của hUC-MSCs và hUC-MSC-exos đối với bệnh lý đường tiêu hóa
Điều hòa biểu sinh RNA và biến đổi sau dịch mã
Cargo phân tử của hUC-MSC-exos điều hòa biểu sinh RNA và biến đổi sau dịch mã, qua đó tạo tác dụng điều trị. Trong đại thực bào, hUC-MSC-exos tăng METTL3/YTHDF1, thúc đẩy methyl hóa m6A và biểu hiện Slc37a2, từ đó tăng phân cực M2 và giảm viêm. miR-320d từ hUC-MSC-exos tăng m6A và biểu hiện BCAT2, ức chế ferroptosis của đại thực bào và cải thiện IBD.
Ngoài m6A, hUC-MSC-exos tăng O-GlcNAc hóa RACK1, đảo ngược EMT, giảm viêm và tái cấu trúc hệ vi sinh ruột; đồng thời kích hoạt SIRT1–FXR, giảm acetyl hóa FXR và ức chế inflammasome NLRP3. Trong CRC, hUC-MSCs tăng hoạt tính T-synthase và C3GnT, tái cấu trúc O-glycan và ức chế tăng sinh, di chuyển tế bào ung thư.
Nhìn chung, hUC-MSCs/hUC-MSC-exos điều hòa RNA, protein và các tín hiệu viêm–ung thư, góp phần tạo tác dụng điều trị.
Hình 2. hUC-MSCs và exosome có nguồn gốc từ hUC-MSCs thúc đẩy sửa chữa mô thông qua điều hòa biểu sinh và biến đổi sau dịch mã. (A) Trục m6A–Slc37a2 ở đại thực bào; (B) trục miR-320d–BCAT2–ferroptosis ở đại thực bào; (C) trục O-GlcNAc hóa–RACK1 ở tế bào biểu mô ruột; (D) trục SIRT1–FXR–NLRP3 ở đại thực bào; (E) tái cấu trúc O-glycan ở tế bào CRC.
Điều hòa đáp ứng miễn dịch
Đại thực bào
hUC-MSC-exos tác động mạnh lên đại thực bào thông qua điều hòa phân cực và chết tế bào. miR-21-5p từ hUC-MSC-exos nhắm SPRY2, hoạt hóa ERK và thúc đẩy phân cực M2, giúp giảm viêm đại tràng. miR-203a-3p ức chế pyroptosis phụ thuộc Caspase-4; đồng thời hUC-MSC-exos tăng FXR, ức chế ferroptosis và cải thiện IBD. miR-378a-5p ức chế inflammasome NLRP3 và pyroptosis, bảo vệ khỏi viêm đại tràng do DSS. Trong CRC, miR-1827 làm giảm SUCNR1, ức chế phân cực M2 có tính thúc đẩy u và giảm di căn. Nhìn chung, hUC-MSC-exos điều hòa miễn dịch phụ thuộc bối cảnh thông qua phân cực đại thực bào và các con đường chết tế bào.
Hình 3. hUC-MSC-exos điều hòa đáp ứng của đại thực bào. (A) Điều hòa phân cực đại thực bào trong viêm đại tràng; (B) ức chế pyroptosis của đại thực bào trong viêm đại tràng; (C) ức chế ferroptosis của đại thực bào trong viêm đại tràng; (D) điều hòa vi môi trường khối u trong CRC.
Tế bào T
hUC-MSCs và hUC-MSC-exos điều hòa đáp ứng tế bào T trong IBD, chủ yếu bằng cách cân bằng Treg/Tr1 và các tế bào T hiệu ứng. hUC-MSCs thúc đẩy biệt hóa Treg thông qua TGF-β1, đồng thời giảm đáp ứng Th17; cơ chế này mất đi khi knockdown TGFB1. Ngoài ra, hUC-MSCs thúc đẩy Tr1 thông qua cơ chế phụ thuộc IDO, đồng thời giảm Th1 và Th17. hUC-MSC-exos cũng chuyển cân bằng Treg/Th17 theo hướng chống viêm. miR-27b-3p từ hUC-MSC-exos nhắm PIK3CA và ức chế PI3K/AKT/STAT3, khôi phục cân bằng Th17/Treg và cải thiện viêm đại tràng do DSS.
Các tế bào miễn dịch khác
Ngoài đại thực bào và tế bào T, hUC-MSCs có thể hỗ trợ tạo và trưởng thành ILC3 sản xuất IL-22 từ tế bào tiền thân CD34⁺ nguồn gốc máu dây rốn. hUC-MSC-exos còn bảo vệ hàng rào ruột bằng cách ức chế hoạt hóa dưỡng bào thông qua trục IL-33/ST2. Qua đó, các sản phẩm từ hUC-MSCs góp phần duy trì cân bằng miễn dịch và bảo vệ hàng rào ruột.
Hình 4. hUC-MSCs và exosome có nguồn gốc từ hUC-MSCs điều hòa chức năng tế bào miễn dịch. (A) Trục TGF-β1–Treg/Th17; (B) tăng sinh Tr1 phụ thuộc IDO; (C) hUC-MSC-exos điều chỉnh cân bằng Treg/Th17; (D) trục miR-27b-3p–PIK3CA–PI3K/AKT/STAT3; (E) tạo ILC3; (F) điều hòa hoạt hóa dưỡng bào.
Điều hòa cân bằng hệ vi sinh đường ruột
hUC-MSCs và hUC-MSC-exos cải thiện viêm đại tràng thông qua tái cấu trúc hệ vi sinh và chuyển hóa đường ruột. hUC-MSCs làm tăng vi khuẩn sản xuất SCFA như Akkermansia, Faecalibaculum và Clostridia_UCG-014, qua đó khôi phục cân bằng miễn dịch. hUC-MSC-exos điều chỉnh tỷ lệ Firmicutes/Bacteroidetes, tăng các vi khuẩn có lợi và tác động lên trục vi sinh–chuyển hóa–FXR, đồng thời tăng Treg và tương bào IgA⁺. Nhìn chung, chúng tái cân bằng hệ vi sinh, tăng SCFA và điều hòa tương tác vi sinh–chuyển hóa–miễn dịch, góp phần giảm viêm ruột.
Tái lập trình chuyển hóa
hUC-MSCs và hUC-MSC-exos điều hòa chuyển hóa và oxy hóa-khử, góp phần giảm tổn thương mô và ức chế khối u. Trong viêm đại tràng, miR-129-5p/ACSL4 từ hUC-MSC-exos ức chế peroxy hóa lipid và ferroptosis, đồng thời phục hồi trục Xc⁻/GSH/GPX4 và giảm hấp thu sắt qua DMT1.
Trong CRC, miR-486-5p/NEK2 ức chế đường phân và tính chất tế bào gốc, qua đó giảm tăng sinh và di căn. Nhìn chung, hUC-MSCs/hUC-MSC-exos tái lập trình chuyển hóa–oxy hóa khử, giúp giảm ferroptosis trong viêm đại tràng và hạn chế chuyển hóa tăng sinh trong CRC.
Hình 5. hUC-MSC-exos tái lập trình các con đường chuyển hóa. (A) Điều hòa chuyển hóa và oxy hóa-khử trong viêm đại tràng; (B) điều hòa chuyển hóa trong CRC.
hUC-MSCs và hUC-MSC-exos tự nhiên trong điều trị bệnh lý đường tiêu hóa
Bệnh lý đường ruột
IBD
hUC-MSCs và hUC-MSC-exos có tiềm năng điều trị IBD nhờ chống viêm, tái tạo mô, điều hòa miễn dịch và chống xơ hóa. hUC-MSCs làm giảm IL-1β, IL-17A, HMGB1, NLRP3 và stress lưới nội chất qua IRE1/XBP1. hUC-MSC-exos thúc đẩy tái tạo biểu mô qua Wnt/β-catenin, sửa chữa hàng rào niêm mạc qua TSG-6, đồng thời điều hòa lnc78583/miR-3202/HOXB13 và miR-302d-3p/VEGFR3/AKT. Ngoài ra, chúng hạn chế xơ hóa thông qua TGF-β1/Rho/MRTF/SRF và ức chế phosphoryl hóa ERK.
Hình 6. Vai trò và cơ chế của hUC-MSCs và hUC-MSC-exos trong IBD. (A) Tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch; (B) tái tạo biểu mô ruột và sửa chữa niêm mạc; (C) tái cấu trúc hệ bạch huyết và điều hòa cân bằng miễn dịch; (D) tác dụng chống xơ hóa.
Các bệnh lý đường ruột khác
hUC-MSCs/hUC-MSC-exos cho thấy tiềm năng trong tổn thương ruột do xạ trị, kháng sinh, nhiễm khuẩn huyết, viêm tụy cấp, NEC, IBS, dị ứng thức ăn và rò hậu môn. Các tác dụng chính gồm giảm viêm và apoptosis, bảo vệ hàng rào biểu mô, thúc đẩy tái tạo niêm mạc và giảm xơ hóa, thông qua các cơ chế như Nrf2/HO-1/NQO1, S100G/mTOR, miR-218-5p/CBX8, NLRP3 và HIF-1α/TGF-β/Smad.
Nhìn chung, hUC-MSCs/hUC-MSC-exos giúp giảm tổn thương, bảo vệ hàng rào ruột và khôi phục cân bằng nội môi đường ruột.
U bướu
Tác động của hUC-MSCs và hUC-MSC-exos lên tiến triển khối u phụ thuộc nhiều vào bối cảnh. Một số nghiên cứu cho thấy hUC-MSCs hoặc hUC-MSC-exos có thể thúc đẩy tăng trưởng khối u, trong khi các nghiên cứu khác ghi nhận tác dụng ức chế khối u ở một số loại ung thư nhất định.
Hình 7. Vai trò và cơ chế của hUC-MSCs và hUC-MSC-exos trong điều trị khối u. (A) Tác dụng thúc đẩy khối u; (B) tác dụng ức chế khối u.
Tác dụng thúc đẩy khối u
Trong các ung thư đường tiêu hóa, hUC-MSCs và hUC-MSC-exos có thể thúc đẩy khối u tùy bối cảnh. Ở CRC, hUC-MSCs kích hoạt PI3K/AKT, tăng biểu hiện protein liên quan EMT và khả năng xâm lấn. Ở ung thư dạ dày, hUC-MSC-exos chứa miR-301b-3p làm giảm TXNIP, thúc đẩy kháng đa thuốc, tăng tăng sinh và di chuyển tế bào ung thư, đồng thời ức chế apoptosis.
Tác dụng ức chế khối u
hUC-MSCs và hUC-MSC-exos có thể ức chế tăng trưởng khối u thông qua thúc đẩy apoptosis, điều hòa chuyển hóa và các trục tín hiệu. Trong CRC, hUC-MSC-CM hoạt hóa AMPK/ức chế mTOR, trong khi exos mang miR-431-5p làm giảm PRDX1; hUC-MSCs còn giảm CRC liên quan viêm đại tràng và đại thực bào tiền viêm.
Các hUC-MSCs/exos được kỹ thuật hóa mang TNFSF18/CXCL9, PMO-146b, miR-655-3p hoặc miR-13896 cũng cho thấy tác dụng ức chế CRC, ESCC và ung thư dạ dày. Hiệu quả phụ thuộc vào cargo, tế bào ung thư và vi môi trường miễn dịch, do đó cần nghiên cứu thêm in vivo về đáp ứng miễn dịch chống ung thư. Việc thiết kế cargo chống u xác định có thể giúp tăng tính đặc hiệu, kiểm soát liều và độ an toàn.
Bệnh lý dạ dày
hUC-MSCs cho thấy tiềm năng tái tạo trong các bệnh lý niêm mạc dạ dày. Trong viêm teo dạ dày mạn tính (CAG) liên quan H. pylori, hUC-MSCs làm giảm viêm, apoptosis và xơ hóa niêm mạc, đồng thời tăng PGI và G-17, thông qua các yếu tố IL-10, CD36, ATG5, STC-1, TSP-1 và 15-PGDH. hUC-MSCs cũng di chuyển đến niêm mạc tổn thương và thúc đẩy sửa chữa mô; tiêm dưới niêm mạc giúp cải thiện CAG thông qua ức chế apoptosis.
Ngoài CAG, hUC-MSC-CM thúc đẩy lành loét dạ dày thông qua TRIM29/ERK/AKT, tăng tăng sinh và tiến triển chu kỳ tế bào, đồng thời giảm apoptosis. Nhìn chung, hUC-MSCs có tác dụng chống viêm, chống apoptosis, chống xơ hóa và tái tạo niêm mạc. Tuy nhiên, bằng chứng hiện chủ yếu dựa trên đường dùng toàn thân hoặc xâm lấn; cần nghiên cứu thêm khả năng đường uống để đánh giá tính khả thi, hiệu quả và an toàn.
Chiến lược nâng cao tiềm năng điều trị của hUC-MSCs và exosome có nguồn gốc từ hUC-MSCs
Hình 8. Các chiến lược nâng cao tiềm năng điều trị của hUC-MSCs và hUC-MSC-exos. (A) Tăng cường điều hòa hUC-MSCs bằng các phân tử nhỏ; (B) tiền xử lý bằng yếu tố viêm; (C) tối ưu hóa điều kiện nuôi cấy; (D) tác động bất lợi đến tiềm năng điều trị của hUC-MSCs; (E) hUC-MSCs và exosome biến đổi gen trong IBD; (F) hUC-MSCs và exosome biến đổi gen trong điều trị khối u; (G) kỹ thuật vật liệu và phân phối mô phỏng sinh học cho hUC-MSCs và hUC-MSC-exos.
Tiền xử lý và tối ưu hóa nuôi cấy
Tiền xử lý bằng wogonin, quercetin, berberine, TNF-α/IFN-γ và các yếu tố khác có thể tăng chuyển hóa, khả năng sống và hoạt tính điều hòa miễn dịch của hUC-MSCs, qua đó cải thiện hiệu quả chống viêm. Thiếu oxy và nuôi cấy 3D cũng có thể tăng khả năng hướng đích và điều hòa miễn dịch.
Biến đổi gen
Kỹ thuật di truyền giúp tăng tái tạo mô, điều hòa miễn dịch và hướng đích khối u. Các hUC-MSCs/hUC-MSC-exos được biến đổi để biểu hiện IL-22/RSPO1, HIF-1α, ATG5, L-PGDS hoặc CXCR4/LIGHT cho thấy hiệu quả cải thiện IBD và ức chế khối u.
Kỹ thuật vật liệu và mô phỏng sinh học
Đóng gói exosome trong PLGA, hệ bao tan ở ruột hoặc giá đỡ gelatin, cũng như tạo exosome lai màng tế bào, giúp tăng độ ổn định, khả năng dùng đường uống, hướng đích và giải phóng kéo dài. Nạp cargo như miR-145 cũng tăng tác dụng chống CRC.
Nhìn chung, tiền xử lý, biến đổi gen và kỹ thuật vật liệu giúp nâng cao hoạt tính, khả năng hướng đích và hiệu quả điều trị của hUC-MSCs/hUC-MSC-exos.
Chuyển giao lâm sàng liệu pháp hUC-MSCs và hUC-MSC-exos
Các bằng chứng lâm sàng ban đầu cho thấy hUC-MSCs và hUC-MSC-exos có tiềm năng điều trị IBD kháng trị nhờ tác dụng điều hòa miễn dịch. Trong bệnh Crohn quanh hậu môn, tiêm hUC-MSC-exos vào đường rò đạt đóng hoàn toàn ở 60% bệnh nhân (12/20) và 69,7% đường rò; tiêm hUC-MSCs cũng cải thiện chỉ số hoạt tính bệnh và chất lượng cuộc sống, với tỷ lệ không tái phát sau 52 tuần là 70%.
Ở bệnh IBD tại lòng ruột, hUC-MSCs đường tĩnh mạch cho thấy tính an toàn và khả năng cải thiện bệnh. Ở bệnh nhân UC, tỷ lệ đáp ứng và lui bệnh lâm sàng lần lượt đạt 80,8% và 46,2% sau 2 tháng, và 75,0% và 37,5% sau 6 tháng. Ở bệnh Crohn, phối hợp tiêm dưới niêm mạc qua nội soi và đường tĩnh mạch đạt đáp ứng nội soi ở 47% và lành niêm mạc ở 17,65% bệnh nhân, đồng thời cải thiện tính toàn vẹn hàng rào ruột và giảm tín hiệu TNF, IL-17 và TLR.
Nhìn chung, các nghiên cứu ban đầu cho thấy tính khả thi, độ an toàn và tiềm năng hiệu quả của hUC-MSCs/hUC-MSC-exos trong IBD, nhưng cần các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với cỡ mẫu lớn hơn để xác nhận.
Kết luận và triển vọng nghiên cứu
hUC-MSCs và hUC-MSC-exos có tiềm năng lớn trong y học tái tạo và điều trị bệnh lý đường tiêu hóa nhờ khả năng cung cấp nhiều phân tử hoạt tính, bao gồm RNA không mã hóa và protein, qua đó điều hòa miễn dịch, hệ vi sinh đường ruột, dịch mã và biến đổi sau dịch mã. Các chiến lược tiền xử lý, biến đổi gen và kỹ thuật vật liệu tiếp tục nâng cao độ ổn định, khả năng hướng đích và hiệu quả điều trị của chúng.
Tuy nhiên, một số thách thức cần được giải quyết trước khi ứng dụng lâm sàng rộng rãi. Cần chuẩn hóa quy trình phân lập, tinh sạch, đặc tính hóa và kiểm soát chất lượng, đồng thời đánh giá đầy đủ tính an toàn và liều điều trị. Trong ung thư, do hUC-MSCs/hUC-MSC-exos có thể vừa thúc đẩy vừa ức chế khối u, cần nghiên cứu sâu hơn trên mô hình in vivo và organoid, đặc biệt về tương tác với tế bào miễn dịch khối u và khả năng phối hợp với liệu pháp ức chế checkpoint miễn dịch.
Đối với bệnh lý đường tiêu hóa, đường uống có tiềm năng thuận tiện hơn nhưng cần hệ thống bảo vệ sản phẩm khỏi acid dạ dày và enzyme tiêu hóa, đồng thời đảm bảo giải phóng tại vị trí đích. Do đó, tối ưu hóa sản xuất, độ ổn định, công thức, bảo quản, vận chuyển, hệ thống phân phối và liều dùng là cần thiết. Organoid đường tiêu hóa từ bệnh nhân có thể hỗ trợ đánh giá đáp ứng, lựa chọn liều và phát triển liệu pháp cá thể hóa.
Nhìn chung, chuẩn hóa sản xuất, tối ưu hóa phân phối và đánh giá an toàn nghiêm ngặt là những yếu tố then chốt để khai thác tiềm năng điều trị của hUC-MSCs và hUC-MSC-exos trong bệnh lý đường tiêu hóa.
Tài liệu tham khảo
Mai, Z., Yue, N., Zhao, H., Wang, L., & Li, D. (2026). Application of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells and Their Derived Exosomes in Gastrointestinal Diseases. International Journal of Nanomedicine, 21.
Nguồn: International Journal of Nanomedicine
Link: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/IJN.S630042
