Signals, 29/06/2023
Tác giả Kevin Robb
Các tế bào mô đệm trung mô (MSC) đã đi đầu trong các nỗ lực trị liệu tế bào và y học tái tạo trong nhiều thập kỷ. Các nhà nghiên cứu đã theo đuổi MSC một cách sôi nổi như là liệu pháp tế bào triển vọng cho nhiều loại bệnh, nhưng những người đam mê đã không còn hào hứng khi một số thử nghiệm lâm sàng lớn không đáp ứng được các tiêu chí hiệu quả của chúng. Mặc dù lĩnh vực MSC có thể đã thất bại trong cuộc đua đến phòng khám, nhưng giờ đây đã có sự lạc quan mới rằng MSC có thể bắt đầu thực hiện lời hứa ban đầu của chúng.
MSC có nguồn gốc từ các mô trưởng thành như tủy xương và mô mỡ, cũng như từ các mô dây rốn bị loại bỏ. Các tế bào có thể được nuôi cấy tăng sinh trên đĩa hoặc trong bioreactors để tạo ra một lượng lớn MSC. Ban đầu, MSC được cho là một quần thể tế bào gốc, nhưng hiện nay lĩnh vực này đã nhận ra rằng các MSC được nuôi cấy tăng sinh thường không hoạt động như tế bào gốc khi được sử dụng trong lâm sàng. Thay vào đó, các chức năng đa phương thức của chúng, bao gồm khả năng làm giảm viêm, hỗ trợ hình thành mạch máu và tái tạo mô sẹo khiến MSC trở thành ứng cử viên hấp dẫn cho liệu pháp tế bào.
Khi viết bài, có mười sản phẩm MSC được phê duyệt trên toàn thế giới, với nhiều sản phẩm khác trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cuối. Đáng chú ý, điều này bao gồm một sản phẩm MSC đã được Bộ Y tế Canada phê duyệt vào năm 2012 cho trẻ em mắc bệnh mảnh ghép kháng steroid (GVHD); tuy nhiên, sản phẩm này không bao giờ được sử dụng ở Canada sau khi nó được chuyển từ Osiris Therapeutics sang công ty Mesoblast của Úc. Không có sản phẩm MSC nào được phê duyệt tại Hoa Kỳ, nhưng đầu năm nay Mesoblast đã gửi lại Đơn xin cấp phép Sinh học cho sản phẩm MSC của họ, remestemcel-L, để được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) xem xét phê duyệt theo quy định.
Phải mất nhiều thời gian hơn một số người đã hy vọng, nhưng lĩnh vực MSC đang tìm được chỗ đứng của mình. Trong một cuộc thảo luận gần đây tại Hội nghị thường niên của Hiệp hội quốc tế về tế bào và liệu pháp gen (ISCT), các chuyên gia đã triệu tập để thảo luận về các bài học kinh nghiệm, những thách thức hiện tại và con đường phía trước để tận dụng liệu pháp MSC thành công. Hội đồng đáng kính được điều phối bởi Tiến sĩ Jacques Galipeau (Đại học Wisconsin) và Tiến sĩ Yufang Shi (Đại học Soochow), và bao gồm Tiến sĩ Ivan Martin (Đại học Basel), Michael Schuster (Mesoblast) và Tiến sĩ Sowmya Viswanathan (Mạng lưới Y tế Đại học, Canada).
Chọn đúng bệnh nhân để điều trị MSC vào đúng thời điểm
Một quan sát phổ biến trong các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến phương pháp điều trị MSC nuôi cấy tăng sinh, bất kể bệnh mục tiêu là gì, khoảng 50% bệnh nhân có xu hướng phản ứng tích cực với phương pháp điều trị trong khi số còn lại cho thấy lợi ích tối thiểu hoặc không có lợi. Quan sát này đặt ra một số câu hỏi chính, bao gồm điều gì phân biệt một bệnh nhân “đáp ứng” với “không đáp ứng” và các đặc điểm bệnh cụ thể có thể được sử dụng để lựa chọn hoặc phân tầng những bệnh nhân có nhiều khả năng hưởng lợi từ điều trị MSC không?
Trong GVHD và suy tim, Schuster đã chia sẻ những hiểu biết sâu sắc từ các phát hiện lâm sàng của Mesoblast cho thấy những bệnh nhân bị viêm ở mức độ cao hơn ngay trước khi điều trị bằng MSC có xu hướng cho thấy phản ứng được cải thiện đối với liệu pháp MSC, trích dẫn các dấu ấn sinh học gây viêm cụ thể (chẳng hạn như protein phản ứng C) để phân biệt bệnh nhân phản ứng với những người không phản ứng. Điều này phù hợp với khả năng được cho là của các phương pháp điều trị MSC để giảm viêm trong những tình trạng này. Điều quan trọng là các chất ức chế miễn dịch thường được sử dụng làm thuốc cho GVHD và dữ liệu mới cho thấy chế độ ức chế miễn dịch có thể là một biến số quan trọng ảnh hưởng đến việc bệnh nhân có phản ứng tích cực với điều trị MSC hay không.
Phát biểu về viêm xương khớp, Tiến sĩ Viswanathan nhận xét rằng những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng nghiêm trọng hơn dường như cũng phản ứng mạnh mẽ hơn với điều trị bằng MSC, nhưng cần có thêm dữ liệu thử nghiệm lâm sàng để xác nhận những phát hiện này. Hiện tại, thiếu các dấu ấn sinh học phân tử để phân tầng bệnh nhân viêm xương khớp cho các liệu pháp điều trị bằng MSC, một phần do sự phức tạp của bệnh liên quan đến các “bùng phát” viêm, xơ hóa và các yếu tố cơ học dao động theo thời gian. Mặc dù có 15 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng nghiên cứu các phương pháp điều trị MSC tăng sinh bằng nuôi cấy cho bệnh viêm xương khớp, nhưng tổng số bệnh nhân được điều trị trong tất cả các thử nghiệm này là tương đối nhỏ (khoảng 600 bệnh nhân). Do đó, Tiến sĩ Viswanathan đề xuất rằng phương pháp tiếp cận và cơ sở dữ liệu dựa trên sổ đăng ký sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc tổng hợp dữ liệu để thẩm vấn các đặc điểm và dấu ấn sinh học cụ thể của bệnh nhân nhằm đẩy nhanh các phương pháp tiếp cận phân tầng bệnh nhân được cải thiện. Ngoài ra, sẽ cần có các thử nghiệm lâm sàng với cỡ mẫu lớn hơn nhiều, có thể cần phải có sự tài trợ của ngành do chi phí cao liên quan đến việc sản xuất các liệu pháp tế bào này.
Tiến sĩ Martin nhấn mạnh rằng cơ chế hoạt động trị liệu của MSC vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Các cơ chế này có thể phụ thuộc vào bệnh đang được điều trị và đường dùng của tế bào (ví dụ: truyền tĩnh mạch so với tiêm tại chỗ). Do đó, cần có nghiên cứu liên tục để hiểu rõ hơn về cách thức hoạt động của MSC và điều này sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho những nỗ lực song song để lựa chọn những bệnh nhân có nhiều khả năng được hưởng lợi từ việc điều trị bằng MSC dựa trên các mục tiêu cơ học dự đoán của liệu pháp.
Lựa chọn MSC phù hợp với mục đích
Một thách thức lớn trong lĩnh vực MSC được quy cho sự thay đổi đáng kể giữa các lô tế bào khác nhau. Các tham số xử lý tế bào, bao gồm tính không đồng nhất giữa các nhà tài trợ tế bào khác nhau, nguồn mô, kỹ thuật phân lập, quy trình tăng sinh tế bào, sử dụng tế bào tươi hoặc đông lạnh và nhiều yếu tố khác ảnh hưởng đến các đặc tính của sản phẩm MSC cuối cùng. Do đó, ISCT đã gọi các dấu hiệu định lượng hoặc “thuộc tính chất lượng” có thể được sử dụng để kiểm soát chất lượng của MSC. Các thuộc tính này có thể được sử dụng làm tiêu chí kiểm tra phát hành sản phẩm để đảm bảo rằng sản phẩm MSC có chất lượng cao và có nhiều khả năng đạt được lợi ích lâm sàng hơn.
Nhấn mạnh tầm quan trọng của các thuộc tính chất lượng này, đơn đăng ký quy định ban đầu của Mesoblast đối với FDA đã bị từ chối đối với sản phẩm remestemcel-L của họ. FDA trích dẫn rằng các dấu hiệu thuộc tính chất lượng được cải thiện là cần thiết để đảm bảo tính nhất quán trong các lô sản phẩm, nhấn mạnh rằng dữ liệu lâm sàng cũng phải hỗ trợ sự liên quan của các thuộc tính chất lượng với cơ chế hoạt động của sản phẩm MSC. Schuster nhận xét rằng Mesoblast hiện đã cải thiện các thử nghiệm của họ để đo lường các đặc tính chống viêm của MSC trong ống nghiệm dưới dạng các thuộc tính chất lượng tiềm năng và những dữ liệu này đã được đưa vào Đơn đăng ký Giấy phép Sinh học được gửi lại cho FDA của công ty.
Lĩnh vực viêm xương khớp đã bắt đầu xác định các yếu tố do MSC thể hiện trong ống nghiệm có liên quan đến kết quả thử nghiệm lâm sàng và có thể hữu ích như các thuộc tính chất lượng, bao gồm công trình đã xuất bản và đang thực hiện từ phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Viswanathan. Các dữ liệu mới nổi khác cho thấy rằng thời gian lưu của các MSC được quản lý cục bộ trong khớp có thể là một yếu tố quan trọng khác ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị trong bệnh viêm xương khớp và thời gian lưu này có thể liên quan đến chất lượng của các MSC được quản lý.
Mặc dù đã có nhiều tiến bộ, nhưng việc xác định các thuộc tính chất lượng liên quan đến chức năng và lâm sàng đối với MSC thể hiện một lĩnh vực nghiên cứu rất tích cực. Các thuộc tính chất lượng này có thể sẽ cần phải cụ thể cho ứng dụng đã chọn với các tiêu chí đạt/không đạt sẽ giúp đảm bảo chất lượng của sản phẩm MSC.
Các sản phẩm MSC thế hệ tiếp theo
Cho đến nay, các sản phẩm MSC nuôi cấy tăng sinh đã thành công trong một số chỉ định, nhưng vẫn còn chỗ để cải thiện các sản phẩm này để tăng cường hiệu quả lâm sàng hoặc điều chỉnh các đặc tính của tế bào đối với bệnh cụ thể đang được điều trị.
Hội thảo đã thảo luận về một số chiến lược hiện đang được khám phá có thể nâng cao hiệu quả điều trị của các tế bào. Tiến sĩ Galipeau đang chỉ đạo một thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I sử dụng MSC được kích thích trước với các yếu tố gây viêm vì điều này đã được chứng minh là làm tăng đáng kể các đặc tính chống viêm của MSC. Các tế bào mồi sẽ được sử dụng cho những bệnh nhân mắc hội chứng khô miệng do xạ trị ung thư đầu và cổ.
Các chiến lược nuôi cấy khác cũng đang được khám phá, bao gồm nuôi cấy trong điều kiện oxy thấp và trong các cụm tế bào 3D, cả hai đều có thể điều chỉnh tăng sự biểu hiện của các yếu tố chống viêm và tái tạo bởi MSC. Cho rằng các lô MSC cũng thể hiện sự thay đổi ở cấp độ của các tế bào đơn lẻ, những nỗ lực liên tục đang được thực hiện để lựa chọn các quần thể MSC cụ thể có các đặc tính trị liệu được cải thiện.
MSC biến đổi gen đang được khám phá rộng rãi về mặt tiền lâm sàng như là ứng cử viên liệu pháp gen và tế bào kết hợp tiềm năng. Mặc dù các phê duyệt cho các sản phẩm như vậy có thể sẽ tiếp tục trong tương lai, nhưng có tiềm năng đáng kể để tinh chỉnh các thuộc tính của MSC bằng cách sử dụng các phương pháp thao tác di truyền này.
Lĩnh vực MSC đang ở một biên giới thú vị. Những nỗ lực nghiên cứu đang diễn ra đang tìm cách kết hợp “đúng bệnh nhân” với “MSC phù hợp” để cải thiện phản ứng điều trị trong bệnh GVHD, viêm xương khớp và nhiều bệnh khác. Hơn nữa, thế hệ tiếp theo của MSC, được cho là có chức năng điều trị được cải thiện, đang bắt đầu được thử nghiệm lâm sàng. Với những tiến bộ này, nhiều khả năng các sản phẩm MSC sẽ được cấp phép theo quy định, đưa ra các lựa chọn điều trị mới có thể cải thiện cuộc sống của bệnh nhân.
Kevin Robb
Kevin Robb gần đây đã hoàn thành bằng Tiến sĩ về Kỹ thuật Y sinh tại Đại học Toronto và Mạng lưới Y tế Đại học. Nghiên cứu của ông là phát triển các liệu pháp điều hòa miễn dịch dựa trên tế bào cho bệnh viêm xương khớp. Kevin có bằng Cử nhân Khoa học, Sinh lý học Danh dự của Đại học McGill và bằng Thạc sĩ Khoa học Kỹ thuật về Kỹ thuật Y sinh của Đại học Western. Ông đam mê y học tái tạo, đạo đức sinh học và truyền thông khoa học. Bạn có thể kết nối và theo dõi cập nhật của Kevin trên Twitter (@KP_Robb) và LinkedIn (https://www.linkedin.com/in/robbk/).
Nguồn: Signals
Link: https://www.signalsblog.ca/mesenchymal-stromal-cell-snapshot-are-new-therapies-on-the-horizon/
