Xác nhận thêm về hiệu quả của việc truyền tế bào gốc trung mô trong giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân COVID-19 có ARDS

npj Regenerative Medicine, 09/09/2021

Ashok K. Shetty, Padmashri A. Shetty, Gabriele Zanirati  & Kunlin Jin

Gần đây, các thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng báo cáo rằng việc truyền tế bào gốc trung mô có nguồn gốc từ dây rốn người (MSC) ở bệnh nhân COVID-19 bị hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) có thể làm giảm cơn bão cytokine và tổn thương phổi. Mặc dù những kết quả này là đáng kể, các thử nghiệm pha II / III bổ sung được yêu cầu để xác nhận hiệu quả của MSCs để cải thiện tỷ lệ sống của bệnh nhân COVID-19 có ARDS. Các nghiên cứu trong tương lai cũng cần đánh giá hiệu quả của MSC để ngăn ngừa COVID kéo dài.

Bệnh Coronavirus 2019 (COVID-19), một bệnh hô hấp cấp tính nghiêm trọng, do coronavirus 2 (SARS-CoV-2)^1,2 gây ra. Hiện nay, nhiễm SARS-CoV-2 là một đại dịch trên toàn thế giới với > 219 triệu trường hợp mắc và > 4.5 triệu trường hợp tử vong. Hơn 40 triệu người đã bị nhiễm bệnh ở Hoa Kỳ và > 659.000 người đã tử vong vì COVID-19 [Worldometers.info]. Nhiễm SARS-CoV-2 ban đầu gây ra các triệu chứng từ nhẹ đến trung bình, bao gồm sốt, ho, mất khứu giác và vị giác, đau cơ, mệt mỏi và khó thở, nhưng các trường hợp nghiêm trọng có hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), cơn bão cytokine, hoặc viêm phổi dẫn đến tử vong đáng kể^1,3,4. Những người lớn tuổi và những người có bệnh nền có nguy cơ mắc bệnh COVID-19 nghiêm trọng và tử vong cao hơn⁵. Phản ứng miễn dịch hoạt động quá mức gây ra cơn bão cytokine và chứng huyết khối miễn dịch được cho là nguyên nhân gây ra COVID-19^6,7 nghiêm trọng.

Sự biểu hiện rộng rãi của thụ thể angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) trong tế bào phế nang phổi và tế bào nội mô mao mạch tạo điều kiện cho bệnh hô hấp nặng sau nhiễm SARS-CoV-2^8,9. Nhiễm trùng như vậy dẫn đến một cơn bão cytokine với sự gia tăng của nhiều cytokine tiền viêm, dẫn đến phù nề, rối loạn trao đổi khí, ARDS, nhiễm trùng thứ phát và tử vong trong nhiều trường hợp⁸. Bởi vì sự biểu hiện ACE2 cũng có ở các cơ quan khác, bao gồm tim, gan, thận và hệ tiêu hóa, bệnh nhân bị nhiễm sẽ phát triển các biến chứng khác như tổn thương cơ tim, rối loạn nhịp tim, tổn thương thận cấp tính, sốc và tử vong do rối loạn chức năng đa cơ quan^8,10. Bệnh nhân COVID-19 phát triển ARDS hiện đang được điều trị bằng oxy lưu lượng cao, chăm sóc đặc biệt và thường thở máy^{6,11,12,13,14}. Điều trị bệnh nhân COVID-19 bị ARDS, cơn bão cytokine hoặc viêm phổi là một thách thức mặc dù một số kết hợp thuốc gần đây cho thấy hiệu quả khác nhau^15,16,17. Một lưu ý tích cực là vắc xin chống SARS-CoV-2 hiện đã có sẵn, nhưng sẽ mất một khoảng thời gian đáng kể để tiêm phòng cho đại đa số dân số thế giới. Mặc dù phần lớn nỗ lực hiện nay là nhằm giảm hoặc loại bỏ nhiễm thông qua tiêm chủng, nhưng cũng cần giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân bị bệnh nặng do COVID-19. Do đó, điều trị an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân COVID-19 với các biến chứng nặng như ARDS, bão cytokine, hoặc viêm phổi là rất quan trọng để cứu sống bệnh nhân.

Trước đây, các nghiên cứu từ Trung Quốc và Mexico^8,18,19 đã chỉ ra rằng việc truyền tế bào gốc trung mô có nguồn gốc từ dây rốn người (UC-MSCs) cho bệnh nhân COVID-19 mang lại kết quả chức năng tốt hơn^{8,18,19,20,21,22}. Leng và các cộng sự đã chỉ ra rằng 7 bệnh nhân bị viêm phổi COVID-19 cho thấy kết quả chức năng được cải thiện và hồi phục sau khi tiêm tĩnh mạch UC-MSCs⁸ người ở mức độ lâm sàng. Trong số những bệnh nhân được truyền UC-MSC, 1 bệnh nhân thuộc loại cực kỳ nghiêm trọng, 4 bệnh nhân thuộc loại nặng, và 2 bệnh nhân còn lại mắc viêm phổi thông thường⁸. Nghiên cứu này đã cung cấp bằng chứng đầu tiên về lời hứa của liệu pháp MSC trong việc cứu sống bệnh nhân COVID-19 đang phát triển các biến chứng nặng và đã dẫn đến việc bắt đầu nhiều thử nghiệm lâm sàng²³. Một vài nghiên cứu sau đó cũng cho thấy rằng việc truyền UC-MSCs là an toàn cho bệnh nhân COVID-19^19,22. Nghiên cứu của Iglesias và các đồng nghiệp đã thu nhận 5 bệnh nhân mắc ARDS nặng không cho thấy sự cải thiện trong tình trạng lâm sàng của họ với dịch vụ chăm sóc y tế phổ biến trong 48 giờ và hiển thị giá trị chỉ số phân áp oxy máu động mạch (PaO₂) / phân lượng oxy hít vào (FiO₂) <100 mmHg¹⁹. Nghiên cứu cũng báo cáo rằng MSCs làm trung gian tác dụng kháng viêm ở phổi, thể hiện rõ qua việc cải thiện chức năng hô hấp với giá trị PaO₂ / FiO₂ cao hơn¹⁹. Điều trị MSCs đem lại sự sống cho 3 bệnh nhân được rút nội khí quản 9 ngày sau khi truyền dịch. Tuy nhiên, việc thiếu các thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng sử dụng MSCs đã đặt ra câu hỏi về hiệu quả của MSCs trong số những người hoài nghi.

Trong khi kết quả của nhiều thử nghiệm lâm sàng mù đôi mở rộng hơn cho bệnh nhân COVID-19 nặng vẫn chưa được công bố, nghiên cứu của Lanzoni và các đồng nghiệp đã được xuất bản gần đây bởi tạp chí Stem Cell Translational Medicine¹⁴. Nghiên cứu này đại diện cho thử nghiệm mù đôi đầu tiên, giai đoạn I / IIa, ngẫu nhiên, có đối chứng về điều trị MSC cho bệnh nhân COVID-19. Bảng 1 liệt kê các kết quả đáng kể của các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, mù đôi được thực hiện cho đến nay bằng cách sử dụng MSC. Nghiên cứu mù đôi của Lanzoni và các cộng sự cho thấy việc truyền UC-MSCs an toàn cho bệnh nhân COVID-19 bị biến chứng, chẳng hạn như ARDS và cơn bão cytokine¹⁴. Nghiên cứu cũng không tìm thấy bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào ở 12 bệnh nhân được truyền UC-MSC. Các bệnh nhân trong nhóm đối chứng và nhóm điều trị MSC được so khớp về độ tuổi và mức độ nghiêm trọng của ARDS, điều này cân bằng giữa nhóm đối chứng và nhóm điều trị MSC. Nghiên cứu cũng tiết lộ rằng cơn bão cytokine có thể được hạn chế thông qua việc truyền MSC ở bệnh nhân COVID-19 có ARDS. Truyền MSC không làm giảm tải lượng vi rút nhưng làm giảm đáng kể nồng độ của nhiều cytokine tiền viêm. Thông điệp quan trọng rút ra từ nghiên cứu này là sự sống còn của bệnh nhân COVID-19 có ARDS có thể được cải thiện đáng kể bằng cách điều trị MSC. Nhìn chung, tỷ lệ sống sót 91% ở nhóm truyền MSC so với tỷ lệ 42% ở nhóm chứng. Đây là phát hiện ấn tượng nhất từ ​​thử nghiệm có kiểm soát này. Vì COVID-19 nghiêm trọng được nhiều người cho là do phản ứng miễn dịch hoạt động quá mức với cơn bão cytokine gây ra các biến chứng khác như rối loạn huyết khối miễn dịch, đột quỵ nhỏ và suy đa cơ quan, nên khả năng điều biến miễn dịch của MSCs cải thiện tỷ lệ sống của bệnh nhân có ARDS là một tiến bộ đáng kể. Nhìn chung, những phát hiện của thử nghiệm này xác thực kết quả của các thử nghiệm trước đó^8,19. Kết quả của một thử nghiệm ngẫu nhiên khác, mù đôi, có đối chứng với giả dược, sử dụng UC-MSCs trên bệnh nhân COVID-19 bị tổn thương phổi đã được công bố gần đây²⁴. Truyền UC-MSC (~ 40 triệu tế bào/ lần truyền, 3 lần truyền trong 6 ngày) ở 49 bệnh nhân mang lại kết quả là giảm thể tích tổn thương phổi so với 25 bệnh nhân dùng giả dược. Những phát hiện này cho thấy rằng truyền UC-MSC có thể được sử dụng như một liệu pháp hỗ trợ cho việc chăm sóc tiêu chuẩn bệnh nhân COVID-19 bị tổn thương phổi.

MSCs đã được sử dụng rộng rãi trong liệu pháp tế bào, bao gồm nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng và một số lượng đáng kể các thử nghiệm lâm sàng^25,26,27. Cơ sở lý luận của việc sử dụng dịch truyền MSC đối với các biến chứng COVID-19 là tính an toàn và hiệu quả của MSC đối với các bệnh viêm qua trung gian miễn dịch, chẳng hạn như bệnh mảnh ghép chống chủ²⁸, bệnh tiểu đường type 2²⁹ và tổn thương tủy sống³⁰. Tác dụng điều hòa miễn dịch của MSCs được cho là nền tảng cải thiện chức năng sau khi truyền MSC trong nhiều tình trạng bệnh, vì MSCs tiết ra nhiều yếu tố cận tiết, tương tác tích cực với các tế bào miễn dịch, tạo điều kiện thuận lợi cho việc điều hòa miễn dịch^{25,26,27,31,32}. Kết quả tốt hơn ở bệnh nhân COVID-19 sau khi truyền MSC cũng cho thấy hoạt động kháng viêm mạnh mẽ của MSCs ức chế cơn bão cytokine. MSCs thường tích tụ trong phổi sau khi truyền tĩnh mạch, điều này có khả năng tạo điều kiện tiết nhiều yếu tố cận tiết³³, dẫn đến bảo vệ và trẻ hóa đáng kể các tế bào biểu mô phế nang, đồng thời cải thiện chức năng phổi ở bệnh nhân COVID-19. Hình 1 mô tả các cơ chế tiềm năng mà MSCs mang lại cải thiện kết quả ở bệnh nhân COVID-19.

Mặc dù kết quả thử nghiệm lâm sàng mới cung cấp thêm hỗ trợ cho việc xem xét truyền MSC để điều trị các biến chứng COVID-19, một số vấn đề quan trọng cần được giải quyết trong các thử nghiệm liệu pháp MSC trong tương lai cho bệnh nhân COVID-19 mắc ARDS. Số lượng bệnh nhân được tuyển chọn trong một trong các thử nghiệm thấp (24 đối tượng; trong đó, 12 bệnh nhân được truyền MSC, và 12 bệnh nhân còn lại là nhóm chứng)¹⁴. Tuy nhiên, một thử nghiệm khác đã xác nhận một số tác dụng có lợi của việc truyền MSC ở 49 bệnh nhân COVID-19²⁴. Vì UC-MSCs đã được sử dụng trong cả hai nghiên cứu, cũng như trong nghiên cứu trước⁸, nên cần phải xác định chắc chắn liệu MSC có thể đạt được hiệu quả tương tự từ các nguồn khác như tủy xương hoặc mô mỡ hay không. Tuổi trung bình của bệnh nhân được sử dụng trong các thử nghiệm này là ~ 59–60 tuổi^14,24. Do đó, vẫn còn phải xác định xem liệu truyền MSC có hiệu quả ở những bệnh nhân COVID-19 lớn tuổi hơn nhiều (ví dụ, ≥65 tuổi) hay không. Hơn nữa, liều được sử dụng là 40-100 triệu mỗi lần truyền, với các lần truyền cách nhau 72 giờ. Các nghiên cứu về đáp ứng liều là cần thiết trong tương lai để cải thiện hiệu quả hơn. Vì tiêu chí chính là an toàn, các chỉ số hiệu quả trong các nghiên cứu này bị hạn chế đối với tỷ lệ sống sót của bệnh nhân và nồng độ cytokine trong máu¹⁴ hoặc thể tích tổn thương phổi và thử nghiệm đi bộ 6 phút²⁴. Các nghiên cứu trong tương lai cần đánh giá liệu việc truyền MSC ở bệnh nhân COVID-19 bị ARDS hoặc các biến chứng khác có ngăn ngừa được các triệu chứng của COVID kéo dài hay không. Những bệnh nhân bị COVID kéo dài (tức là những bệnh nhân có các triệu chứng dai dẳng trong > 6 tháng sau khi bị nhiễm) gặp phải các vấn đề liên quan đến tổn thương não dai dẳng, bao gồm hiện tượng sương mù não do suy giảm nhận thức, khó chịu sau gắng sức và mệt mỏi mãn tính, tình trạng nhiều triệu chứng mãn tính giả, chẳng hạn như đau cơ xơ hóa^34,35, hội chứng mệt mỏi mãn tính³⁶, hoặc hội chứng chiến tranh Vùng Vịnh (Gulf War Illness)³⁷. Các thử nghiệm pha II / III bổ sung nhằm đánh giá kết quả của việc truyền MSC để giảm tỷ lệ tử vong và ngăn ngừa các triệu chứng COVID kéo dài là cần thiết. Ngoài ra, sự ra đời của vắc xin đã làm giảm nhiễm SARS-CoV-2 ở nhiều quốc gia, những người sống sót sau nhiễm SARS-CoV-2 trải qua các triệu chứng COVID kéo dài có thể được hưởng lợi từ liệu pháp MSC vì khả năng làm giảm viêm thần kinh và thúc đẩy tái tạo ở các cơ quan, chẳng hạn như phổi, não và tim.

Nguồn: npj Regenerative Medicine