Biogerontology, 25/09/2026
Giới thiệu
MSCs là nguồn tế bào tiềm năng cho kỹ thuật mô và liệu pháp tế bào nhờ khả năng tự tái tạo, biệt hóa đa dòng và điều hòa miễn dịch. MSCs có thể được phân lập từ nhiều nguồn như tủy xương, mô mỡ, mô răng, thạch Wharton và máu dây rốn. Khả năng điều trị của MSCs chủ yếu liên quan đến di chuyển đến vị trí tổn thương, điều hòa miễn dịch và thúc đẩy sửa chữa mô thông qua tín hiệu cận tiết.
Tuy nhiên, MSCs có thể trải qua lão hóa tế bào, đặc trưng bởi bắt giữ chu kỳ tế bào không hồi phục và hình thành SASP. Lão hóa làm giảm tăng sinh, di chuyển và khả năng biệt hóa tạo xương, tạo mỡ, tạo sụn, đồng thời các yếu tố tiền viêm trong SASP có thể duy trì viêm mạn tính và làm suy giảm tái tạo mô.
Lão hóa MSCs được nghiên cứu trong nhiều bối cảnh, gồm lão hóa theo tuổi người hiến, lão hóa do cấy chuyền in vitro và lão hóa do kích thích viêm. Trạng thái lão hóa thường được đánh giá bằng SA-β-gal, p16/p21/p53 và các chỉ dấu telomere. Tuy nhiên, kết quả giữa các nghiên cứu còn không đồng nhất do khác biệt về mô hình, chỉ dấu và nguồn mô MSCs.
Mục tiêu: Tổng quan hệ thống đánh giá ảnh hưởng của lão hóa tế bào lên các đặc tính chức năng của MSCs từ mô mỡ, tủy xương, tủy răng, dây chằng nha chu, thạch Wharton và máu dây rốn, trong các bối cảnh lão hóa khác nhau.
Phương pháp
Tiêu chí lựa chọn
Tổng quan được thực hiện theo PRISMA 2020 và đăng ký đề cương trên PROSPERO (CRD42025638850). Câu hỏi nghiên cứu: Lão hóa tế bào ở MSCs từ các mô khác nhau ảnh hưởng như thế nào đến tiềm năng tái tạo và cơ chế sửa chữa mô?
Tiêu chí được xây dựng theo PECO:
- Đối tượng (P): MSCs người từ mô mỡ, tủy xương, tủy răng, dây chằng nha chu, máu dây rốn hoặc thạch Wharton.
- Phơi nhiễm (E): lão hóa tế bào do tuổi người hiến, cấy chuyền nhiều lần hoặc kích thích viêm.
- Đối chứng (C): MSCs không lão hóa, gồm tế bào từ người hiến trẻ, cấy chuyền sớm hoặc không kích thích.
- Kết cục (O): ít nhất một đặc tính liên quan đến khả năng tái tạo như tăng sinh, biệt hóa, di chuyển, điều hòa miễn dịch hoặc sửa chữa mô in vivo; đồng thời phải xác nhận trạng thái lão hóa bằng ít nhất một chỉ dấu như SA-β-gal, p16/p21/p53 hoặc các chỉ dấu liên quan telomere.
Chỉ đưa vào các nghiên cứu sử dụng tế bào nguyên phát, không biến đổi gen. Không giới hạn ngôn ngữ hoặc năm xuất bản.
Loại trừ: tổng quan, tài liệu hội nghị, báo cáo ca bệnh; nghiên cứu sử dụng tế bào bất tử hóa/biến đổi gen, không có nhóm đối chứng không lão hóa hoặc không xác nhận trạng thái lão hóa.
Kết quả
Đặc điểm nghiên cứu
Các nghiên cứu được công bố trong giai đoạn 2006–2025, tập trung nhiều hơn từ 2014. Phần lớn nghiên cứu đến từ Trung Quốc (17; 37,8%), tiếp theo là Hàn Quốc (5; 11,1%) và Hoa Kỳ (4; 8,9%).
- Loại MSCs: AD-MSCs (28%), BM-MSCs (22%) và DPSCs (22%) được nghiên cứu nhiều nhất; UC-MSCs và PDLSCs ít được đánh giá hơn.
- Mô hình gây lão hóa: cấy chuyền nhiều lần phổ biến nhất (24 nghiên cứu; 53%), tiếp theo là tuổi người hiến (11; 24%); 7 nghiên cứu (16%) đánh giá cả hai phương pháp. Lão hóa do kích thích viêm chỉ được khảo sát trong 3 nghiên cứu (4%).
- Xác nhận lão hóa: chủ yếu bằng nhuộm SA-β-gal (91,1%), tiếp theo là biểu hiện p16 (53,3%), p21 (48,9%) và p53 (26,7%).
- Kết cục chức năng: tăng sinh (86,7%) và biệt hóa tạo xương (73,3%) được đánh giá phổ biến nhất. Ngược lại, di chuyển (6,7%), đáp ứng miễn dịch (8,9%) và sửa chữa mô in vivo (8,9%) được đánh giá trong ít nghiên cứu hơn.
Hình 1. (A) Phân bố các loại tế bào gốc trung mô (MSCs) được phân tích trong các nghiên cứu. (B) Biểu đồ Venn về các phương pháp gây lão hóa tế bào. (C) Các phương pháp được sử dụng để xác nhận trạng thái lão hóa tế bào. (D) Các kết cục được đánh giá trong các nghiên cứu được đưa vào.
Kết quả các nghiên cứu riêng lẻ
Kết quả được tổng hợp theo phương pháp gây lão hóa tế bào, gồm lão hóa theo tuổi, cấy chuyền nhiều lần và kích thích viêm.
Hình 2. So sánh ảnh hưởng của lão hóa theo tuổi và cấy chuyền nhiều lần lên chức năng của MSCs. Biểu đồ thanh ngang đối xứng thể hiện tỷ lệ (%) nghiên cứu ghi nhận tăng, giảm, không có ý nghĩa hoặc không báo cáo đối với: (A) tăng sinh, (B) tạo xương, (C) tạo mỡ và (D) tạo sụn.
Khả năng tăng sinh
Kích thích viêm, lão hóa theo tuổi và cấy chuyền nhiều lần thường liên quan đến giảm khả năng tăng sinh của MSCs, mặc dù kết quả không hoàn toàn nhất quán giữa các nghiên cứu.
- Kích thích viêm: kích thích LPS lặp lại làm giảm tăng sinh ở DPSCs.
- Lão hóa theo tuổi: chủ yếu làm giảm tăng sinh ở AD-MSCs, BM-MSCs và DPSCs. Một số nghiên cứu không thực hiện so sánh thống kê trực tiếp.
- Cấy chuyền nhiều lần: có ảnh hưởng không đồng nhất nhưng nhìn chung theo hướng bất lợi đối với tăng sinh; giảm rõ hơn ở AD-MSCs và PDLSCs. Với UC-MSCs, rất ít nghiên cứu thực hiện phân tích so sánh chính thức.
Các nghiên cứu sử dụng cấy chuyền nhiều lần để gây lão hóa chỉ được đưa vào khi có đánh giá độc lập về khả năng tăng sinh, vì số lần nhân đôi quần thể tích lũy chủ yếu phản ánh lịch sử sao chép thay vì trực tiếp phản ánh chức năng tăng sinh.
Biệt hóa tạo xương
Ảnh hưởng của lão hóa lên biệt hóa tạo xương không đồng nhất, phụ thuộc vào phương pháp gây lão hóa và nguồn tế bào.
- Kích thích viêm: Một nghiên cứu trên BM-MSCs và DPSCs ghi nhận khả năng tạo xương có xu hướng giảm ở tế bào lão hóa, nhưng chưa thể xác nhận do không có phân tích thống kê.
- Lão hóa theo tuổi: Phần lớn nghiên cứu cho thấy khả năng tạo xương giảm ở AD-MSCs, BM-MSCs và DPSCs (7 nghiên cứu; 53,8%). Tuy nhiên, một số nghiên cứu ghi nhận khả năng biệt hóa được duy trì hoặc tăng, tùy đặc điểm người hiến.
- Cấy chuyền nhiều lần: Kết quả không đồng nhất. 7 nghiên cứu (28%) ghi nhận giảm khả năng tạo xương ở AD-MSCs, BM-MSCs, PDLSCs và UC-MSCs; 1 nghiên cứu (4%) ghi nhận tăng biệt hóa ở tế bào cấy chuyền muộn, trong khi 7 nghiên cứu (28%) không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa.
Nhìn chung, lão hóa có xu hướng làm giảm khả năng biệt hóa tạo xương, đặc biệt trong mô hình lão hóa theo tuổi, nhưng kết quả vẫn không đồng nhất giữa các nguồn MSCs và phương pháp gây lão hóa.
Biệt hóa tạo mỡ
Ảnh hưởng của lão hóa lên biệt hóa tạo mỡ không đồng nhất.
- Lão hóa theo tuổi: AD-MSCs cho kết quả trái chiều, với 2 nghiên cứu (20%) ghi nhận tăng và 2 nghiên cứu (20%) ghi nhận giảm khả năng tạo mỡ. Ở BM-MSCs và DPSCs, phần lớn không ghi nhận thay đổi có ý nghĩa thống kê hoặc không báo cáo thay đổi (3 nghiên cứu; 30%).
- Cấy chuyền nhiều lần: Phần lớn nghiên cứu sử dụng phân tích định tính hoặc không so sánh trực tiếp; 8 nghiên cứu (57,1%) không thực hiện phân tích thống kê so sánh. Trong các nghiên cứu có dữ liệu so sánh, 1 nghiên cứu (14,3%) ghi nhận giảm và 1 nghiên cứu (7,1%) ghi nhận tăng khả năng biệt hóa tạo mỡ ở tế bào lão hóa.
Nhìn chung, ảnh hưởng của lão hóa lên biệt hóa tạo mỡ chưa nhất quán và có thể phụ thuộc vào nguồn MSCs cũng như phương pháp gây lão hóa.
Biệt hóa tạo sụn
Có ít nghiên cứu đánh giá khả năng biệt hóa tạo sụn của MSCs lão hóa.
- Lão hóa theo tuổi: Nhìn chung liên quan đến giảm khả năng tạo sụn (2 nghiên cứu; 33,3%). Một số nghiên cứu ghi nhận khả năng biệt hóa được duy trì (2; 33,3%) hoặc tăng (1; 16,7%).
- Cấy chuyền nhiều lần: Cho thấy ảnh hưởng bất lợi nhất quán hơn, làm giảm khả năng biệt hóa tạo sụn ở AD-MSCs, BM-MSCs và UC-MSCs.
Nhìn chung, lão hóa, đặc biệt do cấy chuyền nhiều lần, có xu hướng làm suy giảm khả năng biệt hóa tạo sụn; tuy nhiên, số lượng nghiên cứu còn hạn chế nên chưa thể đưa ra kết luận chắc chắn.
Khả năng di chuyển
Khả năng di chuyển của MSCs được đánh giá trong rất ít nghiên cứu. Tuy nhiên, các bằng chứng hiện có cho thấy cả lão hóa theo tuổi và cấy chuyền nhiều lần đều làm giảm khả năng di chuyển ở DPSCs, BM-MSCs và PDLSCs (3 nghiên cứu; 100%).
Đáp ứng miễn dịch
Dữ liệu về chức năng điều hòa miễn dịch còn hạn chế.
- Lão hóa theo tuổi: Có xu hướng làm BM-MSCs chuyển sang kiểu hình tiền viêm, nhưng số nghiên cứu so sánh trực tiếp còn ít.
- Cấy chuyền nhiều lần: Làm thay đổi biểu hiện các marker liên quan đến miễn dịch ở UC-MSCs, nhìn chung theo hướng tăng các chất trung gian ức chế miễn dịch như PGE2; tuy nhiên, phân tích thống kê so sánh chưa được thực hiện nhất quán.
Nhìn chung, ảnh hưởng của lão hóa lên chức năng điều hòa miễn dịch vẫn chưa được làm rõ do thiếu dữ liệu.
Sửa chữa mô in vivo
Bằng chứng về khả năng sửa chữa mô in vivo còn hạn chế. Nhìn chung, lão hóa do kích thích viêm, lão hóa theo tuổi và cấy chuyền nhiều lần đều liên quan đến suy giảm khả năng tái tạo mô ở nhiều nguồn MSCs. Tuy nhiên, phần lớn nghiên cứu chỉ sử dụng phân tích định tính hoặc không có so sánh trực tiếp (4 nghiên cứu; 80%).
Bằng chứng bổ sung từ phân tích mô tả
Một nghiên cứu về lão hóa do sao chép không được đưa vào các bảng tổng hợp vì phân nhóm tế bào dựa trên khả năng tăng sinh cao/thấp, thay vì tuổi người hiến, số lần cấy chuyền hoặc kích thích viêm. Do đó, kết quả chỉ được tổng hợp dưới dạng mô tả.
- Các dòng tế bào có khả năng tăng sinh cao duy trì >80 lần nhân đôi quần thể (PDs).
- Tạo xương: dương tính ở 30 PDs nhưng giảm rõ rệt ở 75 PDs.
- Tạo mỡ: dương tính ở 30 PDs và tăng ở 75 PDs.
- Tất cả kết quả biệt hóa đều được đánh giá định tính, không có phân tích thống kê.
Thảo luận
Lão hóa tế bào là quá trình sinh học quan trọng, được thúc đẩy bởi lão hóa theo tuổi, lão hóa sinh học và các tác nhân gây stress tế bào. Ngoài vai trò sinh lý trong phát triển và duy trì cân bằng mô, lão hóa tế bào còn liên quan đến lão hóa cơ thể, bệnh lý liên quan tuổi và có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm tế bào dùng trong liệu pháp tế bào. Tuy nhiên, biểu hiện và đáp ứng của lão hóa có thể khác nhau tùy loại tế bào.
Ảnh hưởng lên chức năng của MSCs:
- Tăng sinh: Đây là đặc điểm nhất quán nhất của MSCs lão hóa. Khả năng tăng sinh giảm rõ rệt ở tất cả nguồn mô và không phụ thuộc mô hình gây lão hóa (lão hóa theo tuổi, cấy chuyền nhiều lần hoặc stress viêm), liên quan chủ yếu đến hoạt hóa các con đường p16 và p21.
- Biệt hóa: Ảnh hưởng không đồng nhất và phụ thuộc nguồn tế bào cũng như điều kiện thí nghiệm. Tạo xương có thể giảm, duy trì hoặc tăng; tạo mỡ và tạo sụn cũng cho kết quả trái chiều. Điều này cho thấy chương trình biệt hóa đa dòng có thể bền vững hơn bộ máy kiểm soát chu kỳ tế bào trước tác động của lão hóa.
- Di chuyển: Mặc dù ít được nghiên cứu, các bằng chứng hiện có nhất quán cho thấy giảm khả năng di chuyển ở DPSCs, BM-MSCs và PDLSCs, có thể ảnh hưởng đến khả năng định vị tại mô tổn thương và hiệu quả tái tạo.
- Điều hòa miễn dịch: Lão hóa làm thay đổi rõ rệt kiểu hình điều hòa miễn dịch, với xu hướng tăng các cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-6, IL-1β và IL-8, đồng thời điều hòa không đồng nhất các chất chống viêm như IL-10, IDO-1 và TGF-β1. Điều này cho thấy lão hóa làm thay đổi secretome của MSCs theo hướng SASP, thay vì đơn thuần làm mất chức năng điều hòa miễn dịch.
- Sửa chữa mô in vivo: Các nghiên cứu hiện có cho thấy MSCs lão hóa có khả năng tái tạo mô suy giảm, biểu hiện qua giảm khoáng hóa, tạo xương, tạo mạch và tái tạo mô. Tác động này có thể bắt nguồn từ suy giảm tăng sinh/biệt hóa kết hợp với ảnh hưởng bất lợi của SASP và “bystander effect”, qua đó thúc đẩy lão hóa ở các tế bào lân cận.
Nguyên nhân gây không nhất quán và hạn chế bằng chứng:
Sự khác biệt giữa các nghiên cứu có thể liên quan đến tuổi và đặc điểm sinh học của người hiến, nền tảng di truyền, tình trạng viêm, mô hình và mức độ gây lão hóa, điều kiện nuôi cấy, thời điểm phân tích, cũng như thiếu tiêu chí thống nhất để xác định lão hóa.
Ngoài ra, sự khác biệt về marker và phép đo chức năng, cỡ mẫu nhỏ, thiếu so sánh thống kê trực tiếp và sự tương đồng dữ liệu giữa một số nghiên cứu làm hạn chế khả năng tổng hợp định lượng. Chiến lược tìm kiếm chủ yếu sử dụng thuật ngữ “mesenchymal stem cell” thay vì thuật ngữ ISCT khuyến nghị là “mesenchymal stromal cell”, do đó có thể bỏ sót một số nghiên cứu.
Phần lớn nghiên cứu được đưa vào là in vitro, rất ít nghiên cứu in vivo và không có thử nghiệm lâm sàng. Do đó, khả năng chuyển giao các kết quả sang ứng dụng lâm sàng hiện còn hạn chế. Vì tính không đồng nhất cao, kết quả được tổng hợp chủ yếu theo hướng mô tả.
Hàm ý đối với sản xuất MSCs
Sự suy giảm chức năng nhất quán ở MSCs lão hóa cho thấy tuổi người hiến và số lần cấy chuyền là các thông số chất lượng quan trọng trong sản xuất tế bào.
Những thay đổi về kiểu hình viêm và điều hòa miễn dịch cũng nhấn mạnh cần kiểm soát kích thích viêm trong quá trình mở rộng tế bào. Đối với MSCs dùng trong điều trị, nên xem xét:
- Sàng lọc lão hóa tế bào theo tiêu chuẩn hóa;
- Đánh giá kiểu hình viêm;
- Thiết lập tiêu chí kiểm soát chất lượng chức năng;
- Xác định giới hạn số lần cấy chuyền phù hợp.
Trong tương lai, cần ưu tiên chuẩn hóa mô hình lão hóa, so sánh trực tiếp các nguồn MSCs, tăng nghiên cứu in vivo và mô hình chuyển giao có kết cục phù hợp lâm sàng, đồng thời phát triển các chiến lược ngăn ngừa hoặc giảm suy giảm chức năng liên quan đến lão hóa.
Kết luận
Tổng quan hệ thống này, dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng, cho thấy lão hóa tế bào ảnh hưởng nhất quán đến các đặc tính quan trọng của MSCs liên quan đến lành thương và tái tạo mô.
- Khả năng tăng sinh và di chuyển bị suy giảm rõ rệt và nhất quán nhất.
- Khả năng biệt hóa và điều hòa miễn dịch thay đổi tùy nguồn tế bào và mô hình lão hóa.
- Bằng chứng in vivo cho thấy MSCs lão hóa có hiệu quả tái tạo mô giảm, góp phần làm rõ vai trò của MSCs lão hóa trong quá trình lão hóa cơ thể.
Mặc dù còn hạn chế do tính không đồng nhất về phương pháp và phần lớn nghiên cứu là in vitro, các kết quả cho thấy tuổi người hiến, quá trình mở rộng nuôi cấy và tác động của kích thích viêm là những yếu tố quan trọng quyết định chất lượng chức năng của MSCs.
Do đó, cần chuẩn hóa sàng lọc và ngưỡng xác định lão hóa, tiêu chí kiểm soát chất lượng chức năng và giới hạn số lần cấy chuyền nhằm nâng cao tính an toàn, hiệu quả và khả năng tái lập của các liệu pháp tái tạo dựa trên MSCs.
Tài liệu tham khảo
Watanabe, L.O., Cardoso, L.R., Silva, J.C. et al. Mesenchymal stem/stromal cell senescence in aging and regenerative medicine: a systematic review. Biogerontology 27, 167 (2026).
Nguồn: Biogerontology
Link: https://link.springer.com/article/10.1007/s10522-026-10501-5
