Frontiers in Pediatrics, 14/07/2026
Giới thiệu
Tổn thương não mắc phải nặng (SABI) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn tật thần kinh lâu dài ở trẻ em. Điều trị hiện nay tại khoa Hồi sức tích cực Nhi (PICU) chủ yếu tập trung vào hạn chế tổn thương não thứ phát, nhưng chưa có liệu pháp nào thúc đẩy hiệu quả quá trình tái tạo và phục hồi thần kinh.
Tế bào gốc trung mô (MSC) có thể được phân lập từ tủy xương, mô mỡ và dây rốn. Theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Liệu pháp Tế bào Quốc tế (ISCT), MSC được xác định dựa trên khả năng bám dính, biểu hiện các dấu ấn CD73, CD90, CD105, không biểu hiện các dấu ấn tạo máu và có khả năng biệt hóa thành ba dòng trung mô. MSC cần được phân biệt với tế bào đơn nhân từ tủy xương (BM-MNC) hoặc máu dây rốn (UCB-MNC), vì đây là những quần thể tế bào khác nhau về thành phần và đặc tính sinh học.
Các bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy MSC không phục hồi mô thần kinh bằng cách thay thế trực tiếp tế bào thần kinh, mà chủ yếu thông qua tác động cận tiết (paracrine) và điều hòa miễn dịch. MSC tiết các yếu tố tăng trưởng, cytokine chống viêm và túi ngoại bào (exosomes), giúp giảm viêm thần kinh, thúc đẩy tạo mạch, hỗ trợ sinh thần kinh nội sinh, bảo vệ hàng rào máu não và hạn chế hình thành sẹo thần kinh.
Các nghiên cứu lâm sàng bước đầu ở trẻ em bị chấn thương não, bệnh não thiếu oxy – thiếu máu và bại não cho thấy liệu pháp tế bào có tính an toàn và tiềm năng cải thiện chức năng thần kinh. Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ, sử dụng nhiều loại sản phẩm tế bào khác nhau và thiếu các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, nên hiệu quả điều trị vẫn chưa được khẳng định.
Mục tiêu của nghiên cứu là báo cáo kinh nghiệm điều trị tại một trung tâm về việc sử dụng MSC như liệu pháp bổ trợ ở trẻ em bị tổn thương não mắc phải nặng. Đây là nghiên cứu hồi cứu dạng chuỗi ca bệnh, nhằm cung cấp dữ liệu lâm sàng ban đầu và tạo cơ sở cho các nghiên cứu lớn hơn trong tương lai, không nhằm khẳng định hiệu quả điều trị.
Phương pháp nghiên cứu
Đây là nghiên cứu hồi cứu dạng chuỗi ca bệnh (retrospective case series) được thực hiện tại Khoa Hồi sức tích cực Nhi (PICU), Đại học Ankara (Thổ Nhĩ Kỳ), một trung tâm học thuật tuyến cuối tiếp nhận bệnh nhân từ nhiều khu vực trên cả nước. Nghiên cứu đã được Hội đồng Đạo đức của Đại học Ankara phê duyệt (Quyết định số 2025/336). Trước khi điều trị bằng tế bào gốc trung mô, cha mẹ hoặc người giám hộ hợp pháp của tất cả bệnh nhi đã ký văn bản đồng ý tham gia điều trị. Nghiên cứu được tiến hành theo các nguyên tắc của Tuyên bố Helsinki về đạo đức trong nghiên cứu y sinh.
Lựa chọn bệnh nhân
Nghiên cứu hồi cứu các bệnh nhi được điều trị bằng tế bào gốc trung mô tại Khoa Hồi sức tích cực Nhi (PICU) trong giai đoạn 01/2019-08/2023. Tiêu chí lựa chọn bao gồm: (1) được chẩn đoán tổn thương não mắc phải nặng (do chấn thương hoặc không do chấn thương) trong vòng khoảng 1 tháng sau biến cố; (2) rối loạn ý thức nặng kéo dài mặc dù đã được điều trị hồi sức tối ưu (Thang điểm hôn mê, GCS ≤ 8), Thang điểm hiệu suất não bộ nhi khoa (PCPC) tương ứng hôn mê hoặc trạng thái thực vật); (3) tình trạng lâm sàng ổn định để điều trị ở giai đoạn bán cấp tính hoặc mạn tính; (4) không có chống chỉ định đối với đường dùng MSC, đặc biệt không có tăng áp lực nội sọ nặng, thoát vị não hoặc xuất huyết nội sọ đang tiến triển nếu tiêm nội tủy; và (5) được chỉ định điều trị sau khi có sự thống nhất của nhóm đa chuyên khoa (hồi sức tích cực nhi và thần kinh nhi), cùng với sự đồng thuận của gia đình sau tư vấn đầy đủ.
Phương pháp điều trị
Trước và trong quá trình điều trị bằng MSC, tất cả bệnh nhi đều được chăm sóc theo phác đồ hồi sức thần kinh nhi tiêu chuẩn của bệnh viện, phù hợp với các khuyến cáo quốc tế. Các biện pháp bao gồm: thông khí cơ học khi cần, duy trì huyết áp và tưới máu não phù hợp theo lứa tuổi, kiểm soát thân nhiệt ở mức bình thường (không áp dụng hạ thân nhiệt điều trị), kiểm soát áp lực nội sọ bằng đánh giá lâm sàng và hình ảnh; khi nghi ngờ phù não hoặc tăng áp lực nội sọ, sử dụng dung dịch muối ưu trương kết hợp an thần và giảm đau. Ngoài ra, tất cả bệnh nhân đều được dự phòng động kinh, theo dõi điện não đồ liên tục (cEEG), duy trì cân bằng điện giải và huyết học, điều trị kháng sinh khi có chỉ định, hỗ trợ dinh dưỡng qua đường tiêu hóa sớm và triển khai phục hồi chức năng sớm như vận động thụ động, thay đổi tư thế và vật lý trị liệu hô hấp.
Tế bào gốc trung mô sử dụng trong nghiên cứu
Tất cả MSC đồng loài (allogeneic MSC) được sản xuất tại Trung tâm Sản xuất Mô và Tế bào thuộc Viện Tế bào gốc, Đại học Ankara, cơ sở được Bộ Y tế Thổ Nhĩ Kỳ cấp phép. Nguồn tế bào bao gồm tủy xương người hoặc máu dây rốn người, tùy thuộc vào khả năng cung cấp và kế hoạch điều trị của từng bệnh nhân. Các sản phẩm MSC được nuôi cấy, tăng sinh và đặc trưng hóa theo tiêu chuẩn tối thiểu của Hiệp hội Liệu pháp Tế bào Quốc tế (ISCT), bao gồm: khả năng bám dính trên bề mặt nuôi cấy; biểu hiện CD73, CD90 và CD105 (≥ 95%); không biểu hiện CD34, CD45, CD14, CD11b, CD19 và HLA-DR (≤ 2%); đồng thời có khả năng biệt hóa thành ba dòng trung mô. Trước khi sử dụng, tất cả sản phẩm đều được kiểm tra độ vô khuẩn, mycoplasma, nội độc tố (endotoxin) và tỷ lệ sống của tế bào, đáp ứng các tiêu chuẩn quốc gia về sản xuất mô và tế bào.
Phác đồ điều trị bằng MSC
Bệnh nhân được điều trị 3-5 lần bằng MSC đồng loài, với liều 1-2 × 106 tế bào/kg/lần. MSC được sử dụng qua đường truyền tĩnh mạch hoặc đường tiêm nội tủy (IT) hoặc cả hai tùy theo tình trạng lâm sàng của từng bệnh nhân. Đường truyền tĩnh mạch được ưu tiên trong khi tiêm nội tủy có chống chỉ định như xuất huyết nội sọ đáng kể, nghi ngờ tăng áp lực nội sọ, phù não hoặc hiệu ứng choán chỗ trên hình ảnh học. Đường tiêm nội tủy được lựa chọn khi không có chống chỉ định nhằm đưa tế bào trực tiếp vào khoang dịch não tủy. Ở một số bệnh nhân, hai đường dùng được kết hợp trong các lần điều trị khác nhau để tận dụng cả tác dụng toàn thân và tác động trực tiếp lên hệ thần kinh trung ương.
Khoảng cách giữa các lần điều trị là 10 ngày đến 2 tuần, phụ thuộc vào khả năng cung cấp sản phẩm MSC, thay vì tuân theo một lịch trình cố định. Tất cả các lần truyền hoặc tiêm MSC đều được thực hiện trong điều kiện theo dõi liên tục các dấu hiệu sinh tồn và tình trạng thần kinh nhằm đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
Chỉ số đánh giá kết quả
Tiêu chí đánh giá chính là Thang điểm hôn mê (GCS) (phiên bản dành cho trẻ < 5 tuổi hoặc phiên bản tiêu chuẩn cho trẻ lớn hơn) và Thang điểm hiệu suất não bộ nhi khoa (PCPC). Thang điểm PCPC gồm 6 mức: 1 = bình thường; 2 = khuyết tật nhẹ; 3 = khuyết tật trung bình; 4 = khuyết tật nặng; 5 = hôn mê/trạng thái thực vật; 6 = chết não. PCPC được đánh giá trước điều trị, sau 1 tháng và 6 tháng; GCS được ghi nhận trước điều trị và sau 6 tháng.
Do đa số bệnh nhân được đặt nội khí quản, thở máy và an thần liên tục, việc đánh giá GCS được thực hiện trong các khoảng ngừng an thần khi tình trạng lâm sàng cho phép. Thành phần đáp ứng lời nói được điều chỉnh hoặc ghi nhận là không đánh giá được ở bệnh nhân đặt nội khí quản hoặc mở khí quản. Tình trạng phát triển thần kinh được diễn giải theo độ tuổi, và các yếu tố này được xem là yếu tố gây nhiễu khi đánh giá sự thay đổi GCS. Mức độ nặng khi nhập PICU được đánh giá bằng PRISM III và PELOD-2. Ngoài ra, nghiên cứu còn thu thập các dữ liệu về đặc điểm bệnh nhân, bệnh kèm theo, chỉ định điều trị, hỗ trợ hô hấp, nguồn MSC, đường dùng, liều mỗi lần, số lần điều trị, thời gian nằm PICU, thời gian nằm viện và kết cục điều trị.
Chẩn đoán hình ảnh thần kinh và điện não đồ
Vì PICU thực hiện nghiên cứu là trung tâm hồi sức tuyến cuối, nhiều bệnh nhân được chuyển đến từ các cơ sở y tế khác và sau khi ổn định lại được chuyển về địa phương để tiếp tục theo dõi. Vì vậy, các xét nghiệm CT, MRI và điện não đồ được thực hiện tại nhiều bệnh viện khác nhau, với quy trình, thiết bị và thời điểm đánh giá không đồng nhất. Khi có thể, nhóm nghiên cứu thu thập và xem xét các hình ảnh cũng như báo cáo chẩn đoán. Tuy nhiên, do dữ liệu không được chuẩn hóa, không thể thực hiện phân tích định lượng theo dõi dọc một cách hệ thống. Thay vào đó, nghiên cứu chỉ trình bày mô tả định tính các đặc điểm hình ảnh trước và sau điều trị trong phần kết quả.
Theo dõi tính an toàn
Độ an toàn được theo dõi liên tục trong quá trình điều trị và được rà soát lại khi thực hiện nghiên cứu hồi cứu. Các biến cố bất lợi liên quan đến thủ thuật được giám sát trong mỗi lần truyền MSC và ít nhất 24 giờ sau điều trị. Đối với đường truyền tĩnh mạch, các biến cố theo dõi bao gồm: sốt, phản ứng liên quan đến truyền, phản vệ/dị ứng, mất ổn định huyết động, suy hô hấp và thuyên tắc phổi. Đối với đường tiêm nội tủy, các biến cố bao gồm: sốt, đau đầu, dấu hiệu tăng áp lực nội sọ, buồn nôn/nôn, tình trạng thần kinh xấu đi, nhiễm trùng dịch não tủy hoặc viêm màng não hóa học. Trong 6 tháng theo dõi, nghiên cứu tiếp tục giám sát các biến cố an toàn dài hạn như thiếu hụt thần kinh mới xuất hiện, tăng tần suất co giật và các dấu hiệu lâm sàng hoặc hình ảnh học nghi ngờ hình thành khối u.
Kết quả
Đặc điểm bệnh nhân
Trong thời gian nghiên cứu, 6 bệnh nhi (5 nam, 1 nữ) được điều trị bằng MSC như liệu pháp bổ trợ. Tuổi trung vị khi điều trị là 65,5 tháng (2-204 tháng) và cân nặng trung vị là 27,0 kg (5-56 kg). Trong đó, 5/6 bệnh nhân có bệnh lý kèm theo, bao gồm bệnh xuất huyết sơ sinh, teo thanh quản bẩm sinh phải mở khí quản vĩnh viễn, bệnh cơ tim xốp (non-compaction cardiomyopathy), suy giảm miễn dịch nguyên phát và rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng. Chỉ định điều trị bằng MSC là tổn thương não thiếu oxy-thiếu máu sau ngừng tim hoặc ngừng hô hấp ở 5 bệnh nhân, và chấn thương sọ não xuyên thấu do súng bắn ở 1 bệnh nhân. Khi nhập PICU, điểm PRISM III trung vị là 9,5 (4-16) và điểm PELOD-2 trung vị là 21 (21-27), phản ánh tình trạng bệnh nặng.
Điều trị tiêu chuẩn và diễn biến trước khi sử dụng MSC
Tất cả 6 bệnh nhi đều phải thở máy trước khi điều trị bằng MSC, với thời gian thở máy trung vị là 26 ngày (20-305 ngày). Trong giai đoạn này, tất cả bệnh nhân đều được điều trị theo phác đồ hồi sức thần kinh tiêu chuẩn, bao gồm: theo dõi điện não đồ liên tục và sử dụng thuốc chống động kinh khi phát hiện cơn co giật lâm sàng hoặc dưới lâm sàng; kiểm soát huyết động nhằm duy trì áp lực tưới máu não thích hợp và sử dụng thuốc hạ huyết áp khi cần; an thần và giảm đau tùy theo tình trạng lâm sàng; điều trị phù não bằng dung dịch muối ưu trương; duy trì thân nhiệt bình thường; và triển khai phục hồi chức năng sớm.
Liệu pháp MSC
MSC đồng loài được thu nhận từ tủy xương ở 4 bệnh nhân và từ máu dây rốn ở 2 bệnh nhân. Mỗi bệnh nhân được điều trị 3-5 lần (trung vị 3 lần) với liều 1-2 × 10⁶ tế bào/kg/lần. Về đường sử dụng, 1 bệnh nhân chỉ được tiêm nội tủy, 2 bệnh nhân chỉ được truyền tĩnh mạch và 3 bệnh nhân được kết hợp cả hai đường. Đường truyền tĩnh mạch được lựa chọn cho các bệnh nhân có xuất huyết nội sọ đáng kể, hiệu ứng choán chỗ hoặc dấu hiệu tăng áp lực nội sọ, trong khi đường tiêm nội tủy chỉ được áp dụng khi không có các chống chỉ định này.
Kết quả thần kinh học
Sau 6 tháng theo dõi, tình trạng thần kinh của bệnh nhân được cải thiện rõ rệt. Điểm GCS trung vị tăng từ 4 điểm (IQR: 3-5) trước điều trị lên 11 điểm (IQR: 9-14) sau điều trị, với sự thay đổi có ý nghĩa thống kê (p = 0,026). Về PCPC, ban đầu cả 6 bệnh nhân đều ở mức 5 (hôn mê/trạng thái thực vật). Sau 1 tháng, cả 6 bệnh nhân đều cải thiện (3 bệnh nhân đạt PCPC 4, 3 bệnh nhân đạt PCPC 3). Sau 6 tháng, 1 bệnh nhân hồi phục hoàn toàn (PCPC 1), 2 bệnh nhân đạt PCPC 2 (khuyết tật nhẹ), trong khi 3 bệnh nhân còn ở PCPC 4 (khuyết tật nặng). PCPC trung vị giảm từ 5 xuống 4 sau 1 tháng và xuống 3 sau 6 tháng, với sự thay đổi có ý nghĩa thống kê (p = 0,004). Tuy nhiên, do nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ và không có nhóm chứng, các kết quả này chỉ phản ánh sự cải thiện theo thời gian trong cùng nhóm bệnh nhân và không chứng minh rằng MSC là nguyên nhân trực tiếp của sự cải thiện thần kinh. Sau điều trị, có 3/6 bệnh nhân được cai thở máy thành công, trong khi 3 bệnh nhân còn lại vẫn cần hỗ trợ hô hấp (2 bệnh nhân thở qua mở khí quản). Tất cả 6 bệnh nhân đều sống sót. Thời gian nằm PICU trung vị là 61,5 ngày (37-83 ngày) và thời gian nằm viện trung vị là 103,5 ngày (88-249 ngày).
Kết quả hình ảnh học
Hình ảnh học của cả 6 bệnh nhân đều phù hợp với tổn thương não nặng do thiếu oxy – thiếu máu, xuất huyết hoặc chấn thương, với các di chứng cấu trúc như nhuyễn não, teo não và giãn não thất. Do dữ liệu hình ảnh không được chuẩn hóa giữa các trung tâm, nghiên cứu không thể đánh giá định lượng mức độ phục hồi cấu trúc não sau điều trị bằng MSC.
Tính an toàn
Không ghi nhận biến cố bất lợi liên quan đến liệu pháp MSC trong quá trình điều trị hoặc 6 tháng theo dõi. Cụ thể, không xuất hiện sốt, phản ứng truyền, dị ứng, mất ổn định huyết động, suy hô hấp, đau đầu, nôn, tăng áp lực nội sọ, tình trạng thần kinh xấu đi, nhiễm trùng dịch não tủy, tăng tần suất co giật hoặc dấu hiệu lâm sàng/hình ảnh học nghi ngờ hình thành khối u.
Thảo luận
Kết quả nghiên cứu phù hợp với các báo cáo trước đây, cho thấy MSC có tiềm năng là liệu pháp bổ trợ trong phục hồi thần kinh ở trẻ bị tổn thương não nặng sau thiếu oxy hoặc chấn thương. Cơ chế tác dụng chủ yếu được cho là điều hòa miễn dịch, chống viêm, tăng sinh mạch máu và hỗ trợ tái tạo thần kinh thông qua cơ chế cận tiết, thay vì thay thế trực tiếp tế bào thần kinh. Trong nghiên cứu này, điểm GCS và PCPC đều cải thiện theo thời gian, đồng thời không ghi nhận biến cố bất lợi liên quan đến MSC. Tuy nhiên, do nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ, không có nhóm chứng, bệnh nhân không đồng nhất và phác đồ điều trị khác nhau, chưa thể khẳng định hiệu quả điều trị của MSC.
Giới hạn
Nghiên cứu có nhiều hạn chế: (1) chỉ gồm 6 bệnh nhân và không có nhóm chứng; (2) bệnh nhân không đồng nhất về nguyên nhân bệnh, nguồn MSC, đường dùng và số lần điều trị; (3) có nguy cơ sai lệch chọn mẫu do liệu pháp MSCs không được bảo hiểm chi trả; (4) dữ liệu hình ảnh học và điện não đồ không được chuẩn hóa giữa các trung tâm; và (5) cỡ mẫu quá nhỏ để đánh giá đầy đủ tính an toàn hoặc xác định phác đồ điều trị tối ưu.
Kết luận
Liệu pháp MSC kết hợp với điều trị hồi sức thần kinh tiêu chuẩn cho thấy tính khả thi và độ an toàn tốt, đồng thời ghi nhận sự cải thiện chức năng thần kinh ở trẻ em bị tổn thương não mắc phải nặng trong quá trình theo dõi. Tuy nhiên, các kết quả này chỉ mang tính sơ bộ và tạo giả thuyết, chưa đủ để chứng minh hiệu quả điều trị. Cần thực hiện các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên có đối chứng với quy mô lớn, sử dụng sản phẩm tế bào và phác đồ điều trị chuẩn hóa để xác định hiệu quả và vai trò của MSC trong hồi sức thần kinh nhi.
Tài liệu tham khảo
Uçmak H, Havan M, Gurbanov A, Balaban B, Kahveci F, Özen H, Botan E, Gün E, Durak Aslan A, Eyduran E, Bektaş Ö, Eser Elçin A and Kendirli T (2026). Mesenchymal stem cell therapy as adjunctive treatment in pediatric patients with severe acquired brain injury: a single-center retrospective case series. Front. Pediatr. 14:1859885.
Nguồn: Frontiers in Pediatrics
Link: https://www.frontiersin.org/journals/pediatrics/articles/10.3389/fped.2026.1859885/full
