Leukemia & Lymphoma, 01/04/2026
Giới thiệu
Bệnh ghép chống chủ cấp tính (acute Graft-Versus-Host Disease – aGVHD) là biến chứng nặng sau ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, thường ảnh hưởng đến da, gan và đường tiêu hóa. Glucocorticoid (prednisone hoặc methylprednisolone 1–2 mg/kg/ngày) là điều trị hàng đầu, tuy nhiên khoảng 40–50% bệnh nhân tiến triển thành thể kháng steroid (SR-aGVHD) với tỷ lệ sống còn toàn bộ chỉ 5–30%. Hiện chưa có điều trị hàng hai tiêu chuẩn; ruxolitinib có hiệu quả nhưng tỷ lệ đáp ứng còn hạn chế.
Tế bào gốc trung mô (Mesenchymal Stem Cells – MSCs) là liệu pháp điều hòa miễn dịch tiềm năng, với hiệu quả khác nhau tùy nguồn: tế bào gốc trung mô từ tủy xương (BM-MSCs) được sử dụng phổ biến (ORR 70,4% tại ngày 28, tăng lên 82,8% khi phối hợp basiliximab), iMSCs còn ở giai đoạn sớm, MSCs từ nhau thai cho kết quả cao trong nghiên cứu nhỏ nhưng chưa được xác nhận. Tế bào gốc trung mô từ mô dây rốn (UC-MSCs) là nguồn thu nhận không xâm lấn, ít vấn đề đạo đức và có khả năng điều hòa miễn dịch mạnh; dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng sớm cho thấy có thể cải thiện đáp ứng, đặc biệt ở tổn thương đường tiêu hóa, nhưng bằng chứng thực tế còn hạn chế.
Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của UC-MSCs khi bổ sung vào điều trị tiêu chuẩn ở bệnh nhân SR-aGVHD, với giả thuyết cải thiện đáp ứng sớm so với điều trị tiêu chuẩn đơn thuần.
Bệnh nhân và phương pháp
Top of Form
Bottom of Form
Thiết kế nghiên cứu và mục tiêu
Đây là nghiên cứu hồi cứu, quan sát, đơn trung tâm. Mục tiêu chính là so sánh tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sớm (Complete Response – CR) tại thời điểm 4 tuần ở bệnh nhân aGVHD kháng steroid (SR-aGVHD) giữa hai nhóm: nhóm được điều trị bằng tế bào gốc trung mô từ dây rốn (UC-MSCs) kết hợp với điều trị hàng hai tiêu chuẩn và nhóm chỉ điều trị hàng hai tiêu chuẩn.
Các mục tiêu phụ bao gồm so sánh giữa hai nhóm về tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR), sống còn toàn bộ (OS), sống không tiến triển (PFS), tỷ lệ tái phát tích lũy, tỷ lệ mắc GVHD mạn (cGVHD) và tính an toàn.
Đối tượng nghiên cứu và các định nghĩa
Tổng cộng 95 bệnh nhân được chẩn đoán SR-aGVHD sau ghép tế bào gốc tạo máu dị gen (allo-HSCT) trong giai đoạn từ tháng 12/2019 đến tháng 01/2024 đã được đưa vào nghiên cứu. Tất cả bệnh nhân đều nhận mảnh ghép từ người hiến cùng huyết thống phù hợp HLA (anh/chị/em ruột hoặc thành viên gia đình khác); người hiến không cùng huyết thống phù hợp không được sử dụng do hạn chế về nguồn đăng ký trong khu vực.
SR-aGVHD được định nghĩa là: bệnh tiến triển trong vòng 3–5 ngày sau khi bắt đầu methylprednisolone liều 2 mg/kg/ngày; không đạt đáp ứng một phần (PR) sau 7 ngày; hoặc không đạt đáp ứng hoàn toàn (CR) hoặc đáp ứng một phần rất tốt (VGPR) sau 14 ngày. aGVHD được phân độ theo tiêu chuẩn MAGIC, và đánh giá nguy cơ được thực hiện theo tiêu chuẩn Minnesota.
Nhóm điều trị và phương pháp sử dụng tế bào gốc trung mô từ dây rốn (UC-MSCs)
Bệnh nhân được chia thành hai nhóm theo phương pháp điều trị: nhóm MSC (n = 44) được truyền tĩnh mạch UC-MSCs kết hợp với điều trị hàng hai tiêu chuẩn, và nhóm không MSC (n = 51) chỉ điều trị hàng hai tiêu chuẩn. Việc phân nhóm dựa trên quyết định lâm sàng thực tế, bao gồm đánh giá của bác sĩ, đặc điểm bệnh nhân và khả năng tiếp cận điều trị.
UC-MSCs được sản xuất tại cơ sở đạt chuẩn GMP. Tế bào được phân lập từ một người hiến dây rốn duy nhất bằng phương pháp nuôi cấy mảnh mô trong điều kiện không huyết thanh; toàn bộ các lần truyền cho mỗi bệnh nhân đều sử dụng tế bào từ cùng một người hiến.
UC-MSCs được truyền tĩnh mạch với liều 1–3 × 10⁶ tế bào/kg/lần. Phác đồ điều trị được cá thể hóa; tần suất và tổng số lần truyền do bác sĩ điều trị quyết định dựa trên đáp ứng lâm sàng ban đầu và mức độ diễn tiến của GVHD. Trung vị số lần truyền tích lũy là 3 (khoảng 1–8), với liều tích lũy trung vị 2,71 × 10⁶ tế bào/kg.
Tiêu chí đánh giá kết quả và đánh giá an toàn
Đáp ứng điều trị (CR và ORR) được đánh giá tại tuần thứ 4 sau khi bắt đầu điều trị SR-aGVHD. Sống còn toàn bộ (OS) được tính từ thời điểm truyền UC-MSC đầu tiên (nhóm MSC) hoặc thời điểm bắt đầu điều trị hàng hai (nhóm không MSC) đến khi tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào hoặc thời điểm theo dõi cuối cùng.
Sống không tiến triển (PFS) được xác định từ cùng các mốc thời gian trên đến khi xảy ra biến cố đầu tiên gồm tiến triển bệnh (tiến triển GVHD hoặc tái phát huyết học) hoặc tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào.
Tính an toàn được đánh giá thông qua theo dõi dấu hiệu sinh tồn trong 24 giờ sau truyền và ghi nhận các biến cố bất lợi, bao gồm nhiễm trùng và giảm tế bào máu, trong suốt thời gian theo dõi.
Phân tích dữ liệu
Phân tích thống kê được thực hiện bằng SPSS và R, sử dụng các kiểm định phù hợp cho biến liên tục/phân loại, Kaplan–Meier và log-rank cho OS/PFS, cùng hồi quy Cox để xác định yếu tố tiên lượng (p ≤ 0,05).
Kết quả
Đặc điểm bệnh nhân
Trong giai đoạn từ 12/2019 đến 01/2024, có 95 bệnh nhân phát triển SR-aGVHD, bao gồm 50 nam và 45 nữ, với tuổi trung vị 32 (khoảng 6–64). Bệnh nền chủ yếu là leukemia, trong đó AML chiếm 46,3% (n = 44) và ALL chiếm 28,4% (n = 27).
Có 53 bệnh nhân được ghép tế bào gốc tạo máu nửa hòa hợp (HID-HSCT), với nguồn tế bào chủ yếu từ tủy xương kết hợp tế bào gốc máu ngoại vi (BM + PBSCs, 54,7%).
Không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về tuổi, giới tính, bệnh nền và các đặc điểm liên quan đến ghép.
Đặc điểm GVHD
Thời điểm khởi phát trung vị của aGVHD là 33 ngày (khoảng 7–100 ngày), với nhóm MSC khởi phát sớm hơn so với nhóm không MSC (25,5 so với 40,0 ngày), tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê (p = 0,347).
Phần lớn bệnh nhân có tổn thương hai cơ quan (50,5%), với phân bố tương tự giữa hai nhóm (p = 0,199). Nhìn chung, các đặc điểm aGVHD ban đầu tương đồng giữa hai nhóm.
Đáp ứng
Số lần truyền MSC trung vị trong nhóm MSC là 3 lần (khoảng 1–8). Nhóm MSC đạt tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không MSC: ở aGVHD độ II–IV là 84,1% so với 58,8% (p = 0,007), và ở aGVHD nặng độ III–IV là 54,5% so với 31,4% (p = 0,034). Tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) cũng cao hơn đáng kể ở nhóm MSC.
Phân tích theo cơ quan cho thấy tỷ lệ CR ở nhóm MSC cao hơn rõ rệt so với nhóm không MSC ở bệnh nhân có tổn thương gan (45,5% so với 13,7%, p = 0,009) và đường tiêu hóa (61,4% so với 33,3%, p = 0,003). Ở bệnh nhân có aGVHD đa cơ quan (≥ 2 cơ quan), nhóm MSC cũng đạt CR cao hơn (59,1% so với 29,4%, p = 0,017).
Các yếu tố ảnh hưởng
Phân tích hồi quy Cox đa biến cho thấy tuổi, mức độ aGVHD và nồng độ hemoglobin liên quan có ý nghĩa với tiên lượng xấu. Cụ thể, bệnh nhân ≥35 tuổi có nguy cơ kết cục xấu cao hơn so với nhóm 18–35 tuổi (HR = 5,02; KTC 95%: 1,01–24,93; p = 0,049).
Về phân độ aGVHD, bệnh nhân độ IV có nguy cơ tiên lượng xấu cao hơn so với độ III (HR = 5,63; KTC 95%: 1,09–29,09; p = 0,039). Ngoài ra, bệnh nhân có hemoglobin ≤90 g/L có nguy cơ cao hơn so với nhóm >90 g/L (HR = 5,13; KTC 95%: 1,57–16,77; p = 0,007).
Các kết quả này cho thấy tuổi cao, aGVHD nặng và tình trạng thiếu máu là các yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh nhân.
Tỷ lệ mắc GVHD mạn tính (cGVHD)
Trong nhóm MSC, có 41 bệnh nhân sống trên 100 ngày sau ghép; trong đó ghi nhận 11 trường hợp cGVHD, gồm 2 thể lan rộng và 9 thể khu trú.
Trong nhóm không MSC, có 47 bệnh nhân sống trên 100 ngày sau ghép; trong đó có 19 trường hợp cGVHD, gồm 5 thể lan rộng và 14 thể khu trú.
Tỷ lệ nhiễm virus
Trong nhóm MSC, ghi nhận 9 trường hợp nhiễm CMV, 21 trường hợp nhiễm EBV và 4 trường hợp đồng nhiễm hai virus.
Trong nhóm không MSC, có 7 trường hợp nhiễm CMV, 21 trường hợp nhiễm EBV và 3 trường hợp đồng nhiễm. Tỷ lệ nhiễm CMV lần lượt là 20,1% và 13,7%, trong khi tỷ lệ nhiễm EBV là 47,7% và 41,2%, không có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
Tái phát và sống sót
Trong nhóm MSC, ghi nhận 1 trường hợp tái phát tủy xương và 1 trường hợp tái phát ngoài tủy. Trong khi đó, nhóm không MSC có 9 trường hợp tái phát tủy xương, với tỷ lệ tái phát lần lượt là 3,5% và 12,8% (p = 0,019), cho thấy nhóm MSC có tỷ lệ tái phát thấp hơn so với nhóm không MSC.
Phân tích nguyên nhân tử vong
Nguyên nhân tử vong khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm. Trong nhóm MSC (n = 16), nguyên nhân chính là viêm phổi nặng (56,3%) và aGVHD nặng (43,8%).
Trong nhóm không MSC (n = 17), tử vong chủ yếu liên quan đến tái phát tủy xương (52,9%) (p = 0,007). Đáng chú ý, tỷ lệ tử vong do viêm phổi nặng cao hơn đáng kể ở nhóm MSC (56,3% so với 17,6%, p = 0,032). Không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm đối với các nguyên nhân tử vong khác như suy tạng hoặc viêm não do CMV.
Sống không tiến triển và sống toàn bộ
Tại thời điểm kết thúc theo dõi, tỷ lệ PFS là 65,9% ở nhóm MSC và 62,7% ở nhóm không MSC (HR = 0,90; KTC 95%: 0,47–1,74; p = 0,760). Tỷ lệ OS lần lượt là 63,6% và 66,7% (HR = 1,04; KTC 95%: 0,52–2,06; p = 0,911).
Kết quả cho thấy, mặc dù UC-MSCs cải thiện đáng kể đáp ứng sớm ở SR-aGVHD, nhưng không làm tăng có ý nghĩa OS và PFS dài hạn.
Thảo luận
Nghiên cứu hồi cứu thực tế cho thấy bổ sung tế bào gốc trung mô dây rốn (UC-MSCs) vào điều trị chuẩn có thể cải thiện đáng kể đáp ứng sớm ở bệnh nhân SR-aGVHD, đặc biệt ở nhóm bệnh nặng (độ III–IV) và có tổn thương gan/tiêu hóa; tuy nhiên, lợi ích này không chuyển thành cải thiện sống còn dài hạn (OS).
Tỷ lệ tái phát thấp hơn ở nhóm MSC (3,5% vs. 12,8%) gợi ý UC-MSCs không làm suy giảm hiệu ứng GVL như lo ngại trước đây; các cơ chế giả định gồm điều hòa miễn dịch chọn lọc, truyền miRNA ức chế khối u qua túi ngoại bào, và cải thiện vi môi trường tủy xương—tuy nhiên chưa được chứng minh trực tiếp. Dù vậy, OS không cải thiện có thể do “cân bằng nguy cơ”: giảm tử vong do tái phát nhưng tăng tử vong do nhiễm trùng nặng (đặc biệt viêm phổi) liên quan đến ức chế miễn dịch.
Các yếu tố tiên lượng xấu độc lập gồm: tuổi ≥ 35, aGVHD độ IV và Hb ≤ 90 g/L. Tổng thể, UC-MSCs là lựa chọn tiềm năng giúp kiểm soát bệnh sớm nhưng hiệu quả dài hạn còn hạn chế; cần các thử nghiệm tiến cứu, đa trung tâm, cỡ mẫu lớn và theo dõi biomarker để xác định rõ vai trò và cơ chế tác động.
Tài liệu tham khảo
Niu, Y., Chen, B., Zhao, Y., Yu, X., Wang, T., & Ma, L. (2026). Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells for steroid-refractory acute graft-versus-host disease: a real-world study. Leukemia & Lymphoma, 1–8.
Nguồn: Leukemia & Lymphoma
Link: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10428194.2026.2634172#abstract
