Stem Cell Reviews and Reports, 16/07/2026
Giới thiệu
Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Non – Alcoholic Fatty Liver Disease – NAFLD) trước đây là thuật ngữ chính cho bệnh gan mạn liên quan béo phì và hội chứng chuyển hóa, nhưng do là chẩn đoán loại trừ nên không phản ánh đầy đủ bản chất rối loạn chuyển hóa. Năm 2020, thuật ngữ MAFLD được đề xuất với tiêu chí chẩn đoán dương tính dựa trên bất thường chuyển hóa, coi bệnh là biểu hiện tại gan của rối loạn chuyển hóa toàn thân.
Bệnh gan nhiễm mỡ liên quan rối loạn chuyển hóa (Metabolic Dysfunction-associated Fatty Liver Disease – MAFLD) là tổn thương gan do stress chuyển hóa, liên quan chặt chẽ đến kháng insulin (IR) và yếu tố di truyền. Đặc điểm mô bệnh học gồm: gan nhiễm mỡ đơn thuần, MAFLD, xơ hóa tiến triển và xơ gan. Quá trình này làm tăng đáng kể nguy cơ biến chứng gan giai đoạn cuối, bao gồm suy gan và ung thư biểu mô tế bào gan. Ngoài ra, MAFLD còn liên quan độc lập với nguy cơ cao các biến chứng toàn thân, đặc biệt là bệnh tim mạch, do các cơ chế bệnh sinh chung như viêm mạn tính, kháng insulin và rối loạn lipid máu.
Hiện nay, điều trị MAFLD chủ yếu dựa vào thay đổi lối sống (chế độ ăn và tập luyện) và kiểm soát các rối loạn chuyển hóa. Chưa có thuốc đặc hiệu được FDA phê duyệt; ghép gan được xem là phương pháp điều trị triệt để. Tuy nhiên, do hạn chế nguồn hiến, biến chứng phẫu thuật, nguy cơ thải ghép và chi phí cao, phương pháp này không phù hợp với tất cả bệnh nhân ở giai đoạn cuối (ESLD). Do đó, cần thiết phát triển các chiến lược điều trị mới cho MAFLD.
Tế bào gốc trung mô (MSCs) là loại tế bào gốc đa năng, có khả năng tự làm mới và biệt hóa đa dòng. Chúng có thể biệt hóa thành tế bào giống tế bào gan và thông qua tác động cận tiết, điều hòa miễn dịch, ức chế viêm và xơ hóa, đồng thời thúc đẩy sửa chữa và tái tạo mô. So với MSCs từ các nguồn khác, tế bào gốc trung mô từ mô dây rốn (UC-MSCs) được sử dụng rộng rãi hơn nhờ đặc tính nguyên thủy cao hơn, khả năng tăng sinh mạnh hơn, tính sinh miễn dịch thấp hơn và chức năng cận tiết tốt hơn so với MSCs từ tủy xương (BM) hoặc mô mỡ (AT). Vì vậy, UC-MSCs được xem là nguồn tế bào lý tưởng cho điều trị MAFLD.
Điểm mới của bài viết gồm:
(1) Phân tích cơ chế đa mục tiêu của UC-MSCs (viêm, chuyển hóa, xơ hóa).
(2) Đánh giá có chọn lọc các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng gần đây.
(3) Nhấn mạnh thách thức chuyển giao: chuẩn hóa sản phẩm, kiểm soát chất lượng và an toàn dài hạn.
Cơ chế bệnh sinh của MAFLD
Cơ chế bệnh sinh của MAFLD mang tính phức tạp, liên quan đến tương tác của nhiều yếu tố. Lý thuyết “hai cú đánh” được chấp nhận rộng rãi:
- Cú đánh thứ nhất: tích tụ lipid trong tế bào gan do kháng insulin (IR).
- Cú đánh thứ hai: stress oxy hóa và peroxid hóa lipid gây viêm và xơ hóa.
Các yếu tố này kích hoạt tế bào hình sao gan (HSCs) chuyển thành nguyên bào sợi cơ, dẫn đến lắng đọng chất nền ngoại bào (ECM) và xơ hóa. Các con đường tín hiệu chính gồm: TGF-β/Smad, PDGF, CTGF và Wnt/β-catenin.
Quá trình tiến triển: tích tụ mỡ trong gan (steatosis) → stress oxy hóa và cytokine viêm từ tế bào Kupffer → tiến triển thành viêm gan nhiễm mỡ do rối loạn chuyển hóa (MASH) → hoạt hóa HSCs → tạo collagen, lắng đọng ECM → xơ hóa.
Cơ chế này là cơ sở để xác định các đích tác động điều trị của UC-MSCs.
Hình 1. Diễn tiến bệnh lý của MAFLD từ nhiễm mỡ đến xơ hóa.
Đặc điểm và thu nhận UC-MSCs
UC-MSCs có nguồn gốc từ Wharton’s jelly và mô quanh mạch của dây rốn, với khả năng biệt hóa đa hướng, tính sinh miễn dịch thấp, khả năng điều hòa miễn dịch và tác động cận tiết. So với MSCs từ tủy xương hoặc mô mỡ, chúng có khả năng tăng sinh cao hơn và dễ thu nhận hơn. Những đặc điểm này khiến UC-MSCs trở thành nguồn tế bào tiềm năng cho điều trị MAFLD.
Cơ chế của UC-MSCs trong điều trị MAFLD
Cơ chế điều trị MAFLD của UC-MSCs không phải là tổng hợp rời rạc, mà diễn ra theo chuỗi logic gọi là “thác 3 bước”:
- Bước 1 – Hướng đích và gắn kết (Homing & Engraftment): UC-MSCs di chuyển đến vùng gan tổn thương, chủ yếu qua trục SDF-1/CXCR4.
Hướng đích hiệu quả là điều kiện tiên quyết cho thành công điều trị. UC-MSCs biểu hiện sẵn CXCR4, trong khi SDF-1 từ mô gan tổn thương đóng vai trò dẫn đường, giúp tế bào di chuyển đến vị trí tổn thương. Trong mô hình MAFLD trên động vật, việc tăng biểu hiện CXCR4 bằng vi bọt siêu âm giúp cải thiện đáng kể khả năng tích tụ của UC-MSCs tại vùng xơ hóa.
- Bước 2 – Tái cấu trúc vi môi trường: Sau khi đến gan, UC-MSCs:
- Ức chế viêm (chuyển đại thực bào Kupffer từ kiểu M1 → M2, tăng Treg)
UC-MSCs tiết IL-10, TSG-6 và sử dụng IDO1 để chuyển tryptophan thành kynurenine → vừa ức chế tăng sinh tế bào T, vừa cảm ứng T naïve biệt hóa thành Treg. Đồng thời, hoạt hóa PI3K/Akt giúp chuyển tế bào Kupffer từ kiểu M1 (gây viêm) sang M2 (chống viêm), làm giảm TNF-α và IL-6.
- Giảm stress oxy hóa (qua đường Nrf2/HO-1)
UC-MSCs hoạt hóa trục Nrf2/HO-1, thúc đẩy enzyme chống oxy hóa (NQO-1, HO-1) → giảm ROS và phục hồi chức năng ty thể. UC-MSCs có thể đến niêm mạc ruột tổn thương, tiết TSG-6 để phục hồi hàng rào ruột → giảm endotoxin (LPS) vào gan, từ đó hạn chế hoạt hóa Kupffer qua TLR4/NF-κB.
- Bước 3 – Phục hồi chức năng tế bào: Khi môi trường thuận lợi, UC-MSCs:
- Truyền ty thể cho tế bào gan bị tổn thương
- Ức chế tín hiệu gây xơ hóa
- Điều hòa cân bằng Bcl-2/Bax để giảm apoptosis
Toàn bộ quá trình được điều phối bởi mạng lưới cận tiết gồm exosome và các yếu tố hòa tan
Truyền ty thể – cứu vãn chuyển hóa trực tiếp
Đây là một tiến bộ quan trọng gần đây. Ngoài cơ chế cận tiết, UC-MSCs có thể truyền trực tiếp ty thể còn chức năng vào tế bào gan tổn thương qua hai con đường: TNTs và exosome. Nghiên cứu cho thấy ty thể di chuyển ~0,5 μm/s và sau 12 giờ xuất hiện trong ~35% tế bào gan nhận.
Hiệu quả chức năng:
- Cải thiện chuyển hóa tế bào gan
- Giảm đường huyết lúc đói (~28%) và triglycerid gan (~44%)
- Phục hồi biểu hiện gen β-oxy hóa acid béo (CPT-1α, PPARα)
- Tăng ATP (2,1 lần), giảm ROS (63%)
Tăng cường hiệu quả: Tiền xử lý UC-MSCs với ty thể khỏe giúp tăng truyền ty thể ~2,5 lần, giảm điểm NAS từ 5,2 xuống 1,8—hiệu quả vượt MSCs thường → Định hướng phát triển UC-MSCs tăng cường ty thể trong tương lai.
Tín hiệu chống xơ hóa và chống apoptosis (chết tế bào theo chương trình)
Ngay cả khi viêm giảm, xơ hóa đã hình thành không tự hồi phục. UC-MSCs tác động lên tế bào hình sao gan (HSCs) qua ít nhất hai cơ chế:
- Chống xơ hóa: tiết HGF và BMPs để ức chế đường TGF-β/Smad (yếu tố chính hoạt hóa HSCs) → giảm lắng đọng collagen và biểu hiện α-SMA ~50%.
- Chống apoptosis: điều hòa tỷ lệ Bcl-2/Bax → giảm chết tế bào; trong mô hình suy gan cấp, số tế bào gan dương tính TUNEL giảm hơn một nửa.
Chuyển hóa lipid và độ nhạy insulin
Cải thiện khả năng xử lý lipid của tế bào gan là một yếu tố quan trọng trong quá trình phục hồi chức năng. Exosome từ UC-MSCs mang CAMKK1, giúp hoạt hóa AMPK → ức chế SREBP-1c (yếu tố phiên mã chính thúc đẩy tổng hợp lipid) và tăng cường oxy hóa acid béo qua PPARα.
Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, một lần truyền UC-MSCs (1×10⁶ tế bào/kg) giúp cải thiện HOMA-IR và giảm HbA1c. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ hiệu quả này đến từ cải thiện chuyển hóa toàn thân hay tác động trực tiếp lên gan.
Mạng lưới RNA không mã hóa trong exosome – một cơ chế điều hòa mới
Ngoài các yếu tố protein, exosome từ UC-MSCs chứa nhiều loại RNA điều hòa có khả năng tái lập chức năng của tế bào nhận. Một số trục phân tử tiêu biểu gồm: trục circ-Tulp4/miR-34a/NF-κB; Trục miR-499a-5p/ETS1/GPX4 (ferroptosis); Trục miR-627-5p/FTO. UC-MSCs không chỉ giải phóng hỗn hợp các yếu tố sinh học mà còn vận chuyển các tổ hợp RNA được điều hòa chính xác thông qua exosome, cho phép tác động đồng thời lên nhiều mắt xích trong mạng lưới bệnh sinh MAFLD.
Sự tích hợp và tương tác giữa cơ chế ba bước
Ba bước trên không diễn ra hoàn toàn tuyến tính mà có sự tương tác lẫn nhau. Ví dụ, trong giai đoạn tái cấu trúc vi môi trường, exosome được tiết ra đã chứa các miRNA có vai trò trong giai đoạn phục hồi chức năng tế bào tiếp theo. Tuy nhiên, mô hình “hướng đích → tái cấu trúc vi môi trường → phục hồi chức năng tế bào” giúp giải thích cách một lần truyền tế bào có thể tạo ra nhiều hiệu quả điều trị khác nhau. Đồng thời, mô hình này định hướng các chiến lược tối ưu hóa trong tương lai, bao gồm: tăng cường khả năng hướng đích của UC-MSCs; Tối ưu hóa truyền ty thể thông qua tiền xử lý tế bào; Kỹ thuật hóa exosome nhằm làm giàu các circRNA đặc hiệu.
Hình 2. Cơ chế “thác 3 bước” của UC-MSCs trong điều trị MAFLD
Mạng lưới các con đường tín hiệu được điều hòa bởi UC-MSCs
UC-MSCs điều trị MAFLD thông qua mạng lưới tín hiệu đa mục tiêu, bao gồm điều hòa chức năng ty thể, tác động cận tiết qua exosome, chống viêm, cải thiện chuyển hóa và ức chế xơ hóa.
- Tái cấu trúc vi môi trường: UC-MSCs hoạt hóa Nrf2/HO-1 để giảm stress oxy hóa và ức chế TLR4/NF-κB thông qua điều hòa trục ruột–gan, từ đó giảm viêm.
- Phục hồi chức năng tế bào: Ty thể được truyền từ UC-MSCs kích hoạt AMPK, ức chế mTOR → giảm tổng hợp lipid và tăng oxy hóa acid béo. HGF/BMPs ức chế TGF-β/Smad, làm giảm hoạt hóa HSCs và lắng đọng ECM.
- Vai trò exosome: circ-Tulp4 ức chế đáp ứng xơ hóa qua trục miR-34a/NF-κB; miR-499a-5p điều hòa ETS1/GPX4 giúp hạn chế ferroptosis ở HSCs.
Ngoài ra, UC-MSCs còn điều hòa các đường tín hiệu liên quan đến PI3K/Akt (độ nhạy insulin), Bcl-2/Bax (apoptosis), IL-6/JAK/STAT (viêm), Notch (biệt hóa tế bào).
Nhìn chung, hiệu quả điều trị MAFLD của UC-MSCs đến từ sự tái lập mạng lưới chuyển hóa – viêm – xơ hóa – số phận tế bào, thay vì tác động lên một mục tiêu đơn lẻ.
Tiến triển nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng
Bảng 1. Các nghiên cứu trên động vật và nghiên cứu lâm sàng về tế bào gốc trung mô từ mô dây rốn (UC-MSCs).
| Loại nghiên cứu | Đối tượng/Quần thể | Phương pháp can thiệp | Đánh giá chính |
| Tiền lâm sàng | Mô hình chuột mắc đái tháo đường type 2 (T2D) kết hợp NAFLD
|
Tiêm Mito-MSCs vào chuột mô hình T2D qua đường tĩnh mạch đuôi.
|
Ty thể ngoại sinh có thể tăng cường hiệu quả của MSCs trong việc giảm đường huyết, men gan, nồng độ triglyceride và hạn chế tổn thương mô học trong NAFLD thông qua cơ chế truyền ty thể. |
| Nghiên cứu lâm sàng (hồi cứu) | Bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2 (T2DM) và MAFLD | Truyền tĩnh mạch UC-MSCs (50–100×10⁶ tế bào) | Giảm đáng kể nồng độ gamma-glutamyl transferase (GGT) và alanine aminotransferase (ALT) trong huyết thanh. |
| Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II | Bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2 (T2DM) | Truyền tĩnh mạch UC-MSCs (1×10⁶ tế bào) | Giảm nồng độ hemoglobin glycated (HbA1c) và cải thiện tình trạng kháng insulin (IR). |
Thách thức và triển vọng tương lai
Hạn chế của mô hình tiền lâm sàng và cơ chế tác động
Mặc dù nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy UC-MSCs có khả năng giảm tích tụ lipid và xơ hóa gan thông qua các cơ chế như exosome mang CAMKK1/miR-499a-5p và truyền ty thể, các mô hình động vật hiện nay (HFD, MCD, CCl₄) chỉ phản ánh một phần bệnh lý MAFLD/MASH ở người.
Cơ chế UC-MSCs điều hòa trục ruột–gan, cải thiện kháng insulin toàn thân và tương tác đa cơ quan vẫn chưa được làm rõ. Đặc biệt, dù truyền ty thể qua TNTs là cơ chế tiềm năng mới, hiệu quả và khả năng duy trì chức năng của ty thể ngoại sinh trong môi trường gan xơ hóa ở người vẫn cần được xác nhận.
Rào cản về sản xuất, quản lý và thương mại hóa
Ứng dụng rộng rãi UC-MSCs còn gặp thách thức về chuẩn hóa sản xuất, quản lý chất lượng và chi phí. Sản phẩm cần tuân thủ GMP, kiểm soát toàn bộ quy trình từ nguồn hiến, nuôi cấy, bảo quản đến xuất xưởng nhằm đảm bảo tính đồng nhất, độ tinh khiết, hiệu quả và vô trùng.
Sự khác biệt giữa các lô sản xuất cần được kiểm soát thông qua các thuộc tính chất lượng trọng yếu (CQA) như khả năng điều hòa miễn dịch, tạo exosome và chức năng ty thể. Đồng thời, cần phát triển ngân hàng tế bào, môi trường không huyết thanh và các sản phẩm không chứa tế bào (exosome, conditioned media) để giảm chi phí và tăng khả năng ứng dụng lâm sàng.
Thách thức chính trong chuyển giao từ nghiên cứu động vật sang lâm sàng
Mặc dù nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy tiềm năng của UC-MSCs, việc ứng dụng lâm sàng vẫn gặp nhiều trở ngại. Sự khác biệt về nguồn tế bào, điều kiện nuôi cấy, phương pháp phân lập và liều sử dụng giữa các nghiên cứu gây khó khăn trong việc so sánh và tái lập hiệu quả. Hiện chưa có tiêu chuẩn kiểm soát chất lượng thống nhất dựa trên chức năng sinh học của sản phẩm.
Ngoài ra, phác đồ điều trị tối ưu vẫn chưa được xác định. Các nghiên cứu sử dụng nhiều mức liều và phương thức truyền khác nhau, nhưng chưa có đồng thuận về liều lượng, đường đưa tế bào, khoảng cách điều trị và thời gian điều trị. Các nghiên cứu hồi cứu chủ yếu ghi nhận cải thiện chỉ số sinh hóa, trong khi thử nghiệm giai đoạn II cho thấy cải thiện chuyển hóa nhưng hiệu quả trên tổn thương xơ hóa gan vẫn chưa rõ ràng.
Bằng chứng lâm sàng còn hạn chế và tính không chắc chắn dài hạn
Dữ liệu lâm sàng hiện tại còn hạn chế, chủ yếu dựa trên các chỉ số sinh hóa (ALT, GGT) và chuyển hóa (HbA1c), trong khi thiếu các thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn đánh giá cải thiện mô học gan, do đó chưa thể khẳng định UC-MSCs có khả năng đảo ngược tiến triển MAFLD. Hiệu quả trên các nhóm bệnh nhân khác nhau và các yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị vẫn chưa được xác định. Cần phát triển các dấu ấn sinh học để lựa chọn bệnh nhân phù hợp và cá thể hóa điều trị.
Bên cạnh đó, an toàn và hiệu quả lâu dài của UC-MSCs vẫn chưa rõ do thiếu dữ liệu theo dõi dài hạn. Cần đánh giá nguy cơ biệt hóa bất thường, ổn định hệ gen, nguy cơ ung thư và thiết lập hệ thống theo dõi lâu dài trước khi ứng dụng rộng rãi.
Định hướng đột phá trong tương lai
Để vượt qua các thách thức hiện nay, nghiên cứu tương lai cần tập trung vào:
(1) Sử dụng các mô hình chính xác hơn như organoid hoặc mô hình động vật nhân hóa để xác nhận cơ chế.
(2) Chuẩn hóa sản xuất các chế phẩm không chứa tế bào như exosome và môi trường nuôi cấy có điều kiện.
(3) Thực hiện thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III với tiêu chí chính là cải thiện mô học gan, đồng thời tiến hành nghiên cứu xác định liều tối ưu.
(4) Ứng dụng công nghệ multi-omics để tìm kiếm biomarker dự đoán hiệu quả điều trị.
(5) Thiết lập hệ thống theo dõi an toàn dài hạn nhằm đánh giá hiệu quả và nguy cơ sau điều trị.
Tài liệu tham khảo
Jiang, H., Wang, H., Zhu, Y. et al (2026). Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Metabolic Dysfunction-associated Fatty Liver Disease (MAFLD) Therapy: Mechanisms, Clinical Efficacy, and Future Perspectives. Stem Cell Rev and Rep.
Nguồn: Stem Cell Reviews and Reports
Link: https://link.springer.com/article/10.1007/s12015-026-11181-x
